Основная цель работы - изучить эффективность и побочные действия применения ATRA (all-trans-retinoic acid) в сочетании с химиотерапевтическими препаратами (цитозар + рубомицин) при лечении острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) у детей (протоколы лечения APL-93, APL-98).

За период с 1995 г. по июнь 2000 г. по данным протоколам лечение получили 13 пациентов. Из них: девочек - 5, мальчиков - 8, медиана возраста составила 12 лет.

У всех пациентов, леченных по протоколам APL-93 и APL-98, была достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия. Лишь у одного пациента развился рецидив, для лечения которого вновь была использована ATRA, в результате чего достигнута повторная ремиссия. Летальных исходов за все время наблюдения не было. Все пациенты живы и находятся в полной продолжающейся ремиссии (ППР). Максимальный период наблюдения - 5 лет.

С целью оценки эффективности протокола лечения ОПЛ у детей с использованием ATRA + химиотерапия (ХТ) нами был проведен ретроспективный анализ лечения 9 пациентов с ОПЛ (из них 6 мальчиков и 3 девочки), получавших лечение по протоколам AML-BFM-87 в 1991-1997 гг. Полной ремиссии достигли 5 человек (56%). 4 пациента умерли во время интенсивной ХТ от ДВС-синдрома. В последующем у 3-х из оставшихся в живых пациентов развился рецидив заболевания, который также закончился летальным исходом. В настоящее время живы и находятся в ремиссии 2 пациента с максимальным сроком наблюдения 7 лет.

Бессобытийная выживаемость (EFS) детей (n = 9), получавших ХТ без ATRA, со сроком наблюдения в 5,5 года составляет 0,22 ± 0,14 года, тогда как EFS детей (n = 13), получавших лечение ХТ с включением ATRA, составляет 0,91 ± 0,09 года (р < 0,05).

Таким образом, дополнительное использование препарата АTRA оказывает выраженный терапевтический эффект. Однако в результате его применения может развиться серьезное осложнение, определяемое как «синдром ретиноевой кислоты» (СРК). Патогенез СРК не расшифрован, однако предполагают, что ATRA стимулирует избыточную продукцию цитокинов лейкозными промиелоцитами, в частности увеличение содержания интерлейкина-1 и G-CSF.

СРК был отмечен у 5 больных (41%), который характеризовался плевритом (у 3-х пациентов), перикардитом (у 4-х), легочными инфильтратами (у 2-х) и респираторным дистресс-синдромом (у 4-х пациентов). У одного пациента СРК развился при уровне лейкоцитов 42,0 x 10⁹/л, у 3-х уровень лейкоцитов не превышал 2,0 x 10⁹/л. Срок развития СРК - с 3-го до 42-го дня. Своевременное назначение дексаметазона в дозе 20 мг/м² успешно купировало СРК у всех пациентов.

Из 13 пролеченных нами больных у 9 были отмечены такие побочные проявления ATRA (синдром гипервитаминоза А), как сухость кожи, хейлит, тошнота, рвота, сильные головные боли, боли в костях. Данные проявления обычно возникали на ранних этапах терапии и исчезали при ее продолжении на фоне приема анальгетиков, кортикостероидов, мочегонных средств. При сухости кожных покровов и слизистых назначались гидратирующие кремы.

Нами отработана оптимальная схема использования ATRA в сочетании с ХТ в лечении ОПЛ у детей, а также проанализированы осложнения при применении ATRA и меры по их устранению.

Таким образом, применение ATRA, индуцирующей терминальную дифференцировку опухолевых промиелоцитов в гранулоциты с последующим их апоптозом, привело к значительному улучшению результатов лечения одного из самых тяжелых вариантов острого миелобластного лейкоза.