|
УДК: 616.741–007.23
Год издания: 2004
ДЕЛЕЦИОННЫЙ АНАЛИЗ SMN-ГЕНОВ У НОВОРОЖДЕННЫХ БЕЛОРУССКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
Сокольник В.П.
Рубрики: 76.03.39
Научно-исследовательский институт наследственных и врожденных заболеваний
Тема НИР: «Исследовать молекулярные изменения SMN-генов и определить их значимость в патогенезе спинальной мышечной атрофии».
Сроки выполнения НИР: январь 2004 г. — декабрь 2005 г.
Научный руководитель: член-кор. НАНБ и РАМН Г.И. Лазюк.
SMN-ген (survival motor neuron gene) идентифицирован группой французских исследователей, возглавляемой J. Меlki и A. Munnich, в 1995 г. (Lefebvre S. et al., 1995). В геноме человека этот ген локализован в локусе 5q13 и представлен вариабельным количеством двух почти идентичных копий: теломерной (SMNt) и центромерной (SMNc) (Chance P.F. et al., 1998). Оба гена экспрессируются и подвергаются альтернативному сплайсингу. Основным продуктом SMNt-гена является транскрипт полной длины, в то время как c SMNc-гена считывается главным образом транскрипт, теряющий экзон 7, и незначительное количество транскрипта полной длины (Gennarelli M. et al., 1995; Lefebvre S. et al., 1995; Lorson C.L. et al., 1999). SMNt-ген делетирован или изменен у большинства больных со спинальной мышечной атрофией (СМА) и, вероятно, является детерминирующим геном для СМА (Lefebvre S. et al., 1995). В литературе имеются также данные, указывающие на то, что в некоторых семьях делеционные изменения SMN-генов могут иметь место и у асимптоматичных членов СМА-семей (Сокольник В.П., Хмель Р.Д. 2000, 2003). Имеются также сведения, позволяющие предположить, что изменения SMN-генов могут являться фактором предрасположенности не только к СМА, но и к другим заболеваниям, характеризующимся дегенеративными изменениями нейронов. Такие данные указывают на необходимость изучения этих генов в популяции.
Целью работы было исследование 7-го и 8-го экзонов SMN-генов с помощью метода анализа конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов (SSCP) у новорожденных белорусской популяции.
При обследовании 117 новорожденных у 11 из них было выявлено наличие измененных SSCP-паттернов 7-го либо 7-го и 8-го экзонов SNN-генов. Мы полагаем, что эти делеционные мутации имели место в центромерной копии гена. Таким образом, около 9,4% новорожденных имели изменения в этом гене. По данным других авторов, частота делеций SMNc-гена колеблется в различных популяциях от 4 до 14% (Crawford T.O., Skolasky R.L., 2002). Механизмы реализации таких изменений и их последствия в настоящее время окончательно не выяснены. В основополагающей работе французских авторов делеции SMNc-гена были обнаружены у 4,4% пациентов из контрольной выборки, что, по мнению авторов, указывает на биологическую инертность таких мутаций (Lefebvre S. et al., 1995). Позже выяснилось, что у пациентов со СМА тяжесть заболевания регулируется количеством центромерных копий (Velasco E. et al., 1996). Работа Kerr и соавт. (2000) свидетельствует о проапоптозных свойствах основного белкового продукта гена - SMNDelta7. Недавно получены данные об ассоциативных функциях белкового продукта SMNt-гена и супрессора опухолевого роста p53, предполагающие вовлечение SMNt в регуляцию опосредованного p53 апоптоза (Young P.J. et al., 2002). Данные позволяют предположить, что делеционные мутации SMN-генов могут изменить механизмы реализации функций p53 и таким образом стать биологической предпосылкой не только СМА, но и некоторых других заболеваний, характеризующихся гибелью нейронов.
К сожалению, из-за сложности устройства этих генов (присутствуют во множественных копиях, копии имеют нуклеотидные отличия только в 3` областях) используемые для их анализа методы не всегда позволяют точно определить тип делеции в каждом исследуемом случае. Кроме того, фенотипическая вариабельность проявления таких мутаций может определяться не только типом делеции, но и временем и местом ее появления. Дальнейшие исследования необходимы для уточнения характера повреждения этих генов. Необходимо также неврологическое наблюдение за лицами, у которых выявлены делеционные мутации SMNc-гена, с профилактической целью.
Область применения: неврология, медицинская генетика.
Рекомендации по использованию: полученные данные могут быть использованы при медико-генетическом консультировании семей, имеющих детей с диагнозом CMA.
Предложения по сотрудничеству: дальнейшее изучение данной проблемы в сотрудничестве с заинтересованными специалистами медико-биологического профиля.