Среди факторов, определяющих развитие рака молочной железы (РМЖ), особое место занимает генетическая предрасположенность. Одним из значительных достижений в области изучения наследственной предрасположенности к РМЖ явилось открытие генов BRCA1 и BRCA2, герминальные мутации которых определяют высокую степень риска возникновения РМЖ, а также рака яичников (РЯ). В настоящее время выявлены различия в спектрах и частотах встречаемости мутаций данных генов как регионального, так и этнического характера. Очевидно, что наиболее точная оценка может быть получена при генетическом анализе, охватывающем все известные на данный момент мутации генов BRCA1 и BRCA2. Однако учитывая большие трудозатраты, высокую стоимость данного анализа, а также принимая во внимание то, что подавляющее большинство мутаций встречается либо крайне редко, либо является уникальным, для организации массового генетического тестирования в первую очередь необходимо выявить спектр наиболее распространенных в регионе мутаций.

Цель исследования - дать оценку распространенности герминальных мутаций генов BRCA1 и BRCА2 в белорусской популяции.

В исследовании на добровольной основе после подписания специальной формы письменного согласия приняла участие 631 женщина с установленным диагнозом РМЖ без учета критериев, указывающих на наследственный характер заболевания.

Анализировались 8 распространенных в Восточной Европе герминальных мутаций, локализованных в гене BRCA1 - 185delAG (экзон 2), 3819del5 (экзон 11O), 3875del4 (экзон 11О), 2274insA (экзон 11G), 4153delA (экзон 11Р), 300T>G (экзон 5) и 5382insС (экзон 20) и в гене BRCA2 - 6174delT (экзон 11).

Генетическое тестирование проводилось с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Методом детекции мутаций являлся гетеродуплексный анализ с последующим электрофоретическим фракционированием амплифицированных фрагментов ДНК в 15%-м неденатурирующем полиакриламидном геле с окраской нитратом серебра. Факты выявленных мутаций подтверждались секвенированием.

Молекулярно-генетический анализ 631 образца ДНК выявил 70 случаев герминальных мутаций генов BRCA1 и BRCA2, что составляет 11,1±1,3% от всех проанализированных случаев. При этом в 56 наблюдениях (т. е. 80% от всех выявленных мутаций) обнаружена мутация 5382insC. По 4 в каждом случае выявлены мутации 185delAG, 4153delA и 300T>G, а в 2 случаях - 6174delT. Остальные анализируемые мутации в исследуемой выборке отсутствовали. Генетическое тестирование также прошли 39 кровных родственников женщин с выявленными мутациями. Для 17 из них тест оказался положительным. Подавляющее большинство BRCA-положительных родственников являются бессимптомными носителями мутаций. Следовательно, они могут быть отнесены к группе повышенного канцерогенного риска.

Выявленная суммарная частота мутаций генов BRCA1 и BRCA2 несколько превышает таковую для других изученных популяций в сопредельных странах, где она в неселектированной выборке обычно составляет 3-5%. Подобное высокое значение обычно характерно для группы женщин с РМЖ с такими четкими признаками семейного рака, как ранний возраст манифестации, первично-множественное проявление и отягощенный семейный анамнез.

Учитывая частоту изученных мутаций, следует отметить, что первоочередными для генетического тестирования белорусок являются мутации 5382insC, 185delAG, 4153delA, 300T>G и 6174delT. Нельзя полностью исключить вероятность присутствия в белорусской популяции мутаций 3819del5, 3875del4 и 2274insA, которые ранее выявлены в группе женщин с РМЖ и РЯ в соседних странах. Вероятно, частота этих мутаций в белорусской популяции имеет более низкое значение, и тестирование может служить в качестве дополнительной панели маркеров при генетическом консультировании женщин с онкоотягощенным семейным анамнезом.

Анализ неселектированной группы женщин с установленным диагнозом РМЖ показал, что более 25% BRCA-положительных пациенток не имели какого-либо из основных признаков семейного рака (ранний возраст заболевания, первично-множественное проявление, отягощенный семейный анамнез). Таким образом, при формировании групп повышенного риска возникновения РМЖ выборочное тестирование на основании имеющихся признаков семейного рака может привести к значительной недооценке их истинных размеров. В этом случае, учитывая невысокую стоимость тестов, более целесообразным представляется проведение генетического скрининга всех случаев РМЖ с последующим обследованием кровных родственников BRCA-положительных пробандов.