УДК: 616.98:578.882-085.281.8
Год издания: 2009

Противовирусные свойства новых производных бетулина и их сочетаний с известными препаратами в отношении вирусов гриппа

Савинова О.В.Павлова Н.И.Бореко Е.И.
Рубрики: 76.03.41
Научно-исследовательский институт эпидемиoлогии и микробиологии
Тема НИР: «Изучение противовирусных свойств новых производных бетулина и их сочетаний с известными препаратами в отношении вирусов гриппа» (проект БРФФИ Б07–62).
Сроки выполнения НИР: апрель 2007 г. — март 2009 г.
Научный руководитель: д-р мед. наук Е.И. Бореко.
Источник финансирования: госбюджет.

В результате исследования 28 образцов повторной наработки новых производных бетулина в Институте органической химии УНЦ РАН (Уфа) для дальнейшего углубленного изучения отобраны 3-оксим бетулоновой кислоты, 3b-О-ацетил-28-О-гемифталата бетулина и 3,28-диоксим бетулина. Эти соединения исследованы далее для определения их противовирусной активности в отношении вирусов гриппа А различной антигенной формулы и вируса гриппа В в сравнении с известными противогриппозными препаратами, ремантадином и тамифлю. Исследование выполнено с вирусами гриппа А/FPV/Rostock/34 (H7N1), А/Aichi/2/68 (H3N2), А/Минск/65/05 (H3N2), А/Техас/1/82 (Н1N1) и В/Минск/88/05.

В результате получены данные, свидетельствующие о спектре противовирусного действия новых производных бетулина в отношении различных вирусов гриппа. Наиболее высокая ингибирующая активность изученных тритерпеновых соединений установлена в отношении репродукции вируса гриппа А/FPV/Rostock/34 (H7N1) на культуре клеток фибробластов эмбрионов кур. Все исследованные тритерпеноиды при сравнимых количественных показателях антивирусного действия были менее активны в отношении репродукции вирусов А/Aichi/2/68 (H3N2), А/Минск/65/05 (H3N2), А/Техас/1/82 (Н1N1) и В/Минск/88/05 на культуре клеток MDCK. Лишь вирусы А/Техас/1/82 (Н1N1) и В/Минск/88/05 были несколько менее чувствительны к действию 3-оксима бетулоновой кислоты, который в целом был самым активным противовирусным соединением среди изученных тритерпеноидов.

Все исследованные тритерпеновые соединения уступали в степени активности тамифлю, в т. ч. в отношении вируса гриппа В (по диапазону нетоксичных эффективных концентраций - около 2 раз), и существенно проигрывали в активности по сравнению с вирусами гриппа А на фоне ремантадина (в 15 раз и более). По активности в отношении вируса гриппа В исследованные тритерпеноиды несколько уступали активности ремантадина или даже превосходили ее в отдельных экспериментах. При оценке спектра противовирусной активности тритерпеновых соединений в отношении вирусов гриппа, устойчивых к действию ремантадина, установлено, что изучаемые вещества в основном сохранили свои противовирусные свойства в отношении вариантов вируса гриппа А с природной (вирус A/PR/8/34 (H1N1)) и приобретенной (вариант вируса А/FPV/Rostock/34 (H7N1)) резистентностью.

Изучение эффективности комбинированного применения исследуемых соединений с ремантадином выполнено с вирусом гриппа А/FPV/Rostock/34 (H7N1) на культуре клеток фибробластов эмбрионов кур. Установлено взаимное увеличение ингибирующего действия исследуемых соединений тритерпенового ряда и ремантадина в отношении репродукции данного вируса, достигающее от 2 до 16 раз. Позитивным моментом сочетанного использования ремантадина и исследуемых соединений является «исправление» дозовой зависимости эффекта ремантадина в верхней части диапазона нетоксичных концентраций (устранение снижения противовирусного действия).

Исходя из полученных результатов исследований на культуре клеток и соображений достаточности имеющегося в наличии вещества, для экспериментов на животных выбран 3b-О-ацетил-28-О-гемифталат бетулина. Изучение эффективности проведено при экспериментальной гриппозной инфекции белых мышей, вызванной вирусом А/Aichi/2/68 (H3N2). Установлено, что соединение обладает эффективностью, не уступающей действию ремантадина. Снижение летальности животных при пероральном введении им суспензии соединения достигало от 50 до 100%, увеличение средней продолжительности жизни - от 2,4 до 5,8 дня в зависимости от дозировки. В сравнении с ремантадином 3b-О-ацетил-28-О-гемифталата бетулина обладает большей широтой фармакологического действия (отношение LD50 / ED50).

Таким образом, 3-оксим бетулоновой кислоты, 3b-О-ацетил-28-О-гемифталата бетулина и 3,28-диоксим бетулина могут рассматриваться как вероятные объекты для разработки новых перспективных противогриппозных средств. Полученные результаты являются также экспериментальной основой перспективы комбинированного использования известного противогриппозного препарата, ремантадина, и новых тритерпеновых соединений для увеличения эффективности, расширения спектра действия, устранения недостатков ремантадина. С этой же целью возможна разработка новых лекарственных композиций, содержащих ремантадин и новые производные бетулина.

Вид патентной защиты: заявки а20081012, а20081013 и а20081014 BY от 30.07.08, заявитель - ГУ «НИИ эпидемиологии и микробиологи».


Область применения: инфекционные (вирусные) заболевания.
Рекомендации по использованию: разработка новых лекарственных средств.
Предложения по сотрудничеству: изучение безвредности, разработка лекарственной формы, лабораторные и клинические испытания эффективности.


в начало med.by баннеры учреждения авторы расширенный поиск
Достижения медицинской науки Беларуси.
Copyright © 1997-2019 НИО РНМБ
Вопросы и комментарии просьба отправлять Администратору сайта