Цель исследования: создание современной системы диагностики и профилактики наиболее распространен­ных нейродегенеративных заболеваний в Беларуси.

Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тус (СМТ - от англ. Charcot-Marie-Tooth) - генетически гетероген­ная группа наследственных заболеваний периферической нервной системы. СМТ тип 1Х является вторым по часто­те генетическим вариантом демиелинизирующих полинев­ропатий, наследуется по Х-сцепленному доминантному типу с ограниченной пенетрантностью у женщин и состав­ляет 10-20% от всех заболеваний этой группы. Клиниче­ская картина СМТ тип 1Х у мужчин сходна с таковой при СМТ тип 1А, но заболевание протекает несколько тяжелее и характеризуется выраженным клиническим полиморфиз­мом. У женщин - носительниц мутации нередко отмечает­ся легкая клиническая картина, что объясняется наличием нормальной копии гена второй Х-хромосомы. Появление выраженных клинических симптомов заболевания у жен­щин может быть связано с преимущественной инактиваци­ей Х-хромосомы, несущей нормальную копию гена.

Ген GJB1 (gap junction beta 1 protein), мутации в кото­ром приводят к развитию заболевания, локализован в сег­менте хромосомы Хq13.1 и состоит из двух экзонов, один из которых является кодирующим. Продукт гена - белок коннексин-32 (Сх32) состоит из 283 аминокислот и име­ет 9 доменов: 4 трансмембранных, 2 экстрацеллюлярных и 3 интрацеллюлярных. Белок Сх32 принадлежит к клас­су белков межклеточных контактов, образующих каналы между однотипными клетками и участвующих в факуль­тативном транспорте ионов и небольших молекул.

Для диагностики СМТ тип 1Х проведен поиск мута­ций в гене GJB1 в 50 образцах ДНК (33 пробанда, 17 род­ственников) с применением метода ресеквенирования ко­дирующей последовательности гена. Мутации во втором экзоне гена GJB1 обнаружены в семи семьях у 20 человек: у 7 из 33 пробандов, что составило 21,2%, и у 13 из 17 род­ственников. Четыре из семи мутаций, ассоциированные с тяжелым фенотипом, выявлены и описаны нами впервые в мире. Характеристика обнаруженных нуклеотидных за­мен представлена в таблице 1.

Пять нуклеотидных замен приводят к возникновению миссенс-мутаций и аминокислотным заменам в различ­ных доменах белка. Мутация W133X принадлежит к клас­су нонсенс-мутаций и вызывает остановку процесса бел­кового синтеза. Мутация X284L является примером очень редкой нонстоп-мутации, при которой исчезает последо­вательность, служащая сигналом для остановки синтеза нормальной белковой молекулы.

Высокая частота мутаций гена GJB1 (21,2%) у па­циентов с неврологической патологией и возможным Х-сцепленным типом наследования свидетельствует о не­обходимости исследования данного гена для молекулярно-генетической диагностики СМТ тип 1Х. Применение ме­тодов ДНК-анализа способствует раннему выявлению се­мей, отягощенных наследственной нейродегенеративной патологией, и позволяет проводить профилактику, в т. ч. с использованием пренатальной диагностики.