Замещенные 3-арил-3-кетоэфиры являются ценны-ми полупродуктами при получении различных биологически активных соединений. Так, фторсодержащие вещества данного ряда широко используются в синтезе противобактериальных препаратов группы фторхинолонов. Данные лекарственные средства незаменимы при терапии многих заболеваний, вызванных отрицательным воздействием бактерий на организм человека. Фторхинолоны, в частности применяют при лечении туберкулеза, возникновение которого связано с патогенным воздействием микобактерий. Следует указать, что наличие в структуре 3-фторарил-3-кетокарбоксильного фрагмента является достаточно важным для хороших противобактериальных свойств у лекарственных средств ряда фторхинолонов.

Ранее нами разработана лабораторная технология синтеза замещенных 3-арил-3-кетоэфиров (патент РБ № 14812; заявка на изобретение № а20120357), которая включает ацилирование ацетоуксусного эфира бензоилхлоридами, последующее расщепление 2-ароилаце-тоуксусных эфиров под действием оснований и очистку целевых соединений через хелаты меди (II).

В данной статье приводятся результаты применения разработанной лабораторной технологии для получения фторсодержащих антимикобактерицидов ряда 3-арил-3-кетоэфиров.

Для получения целевых фторбензоатов 6нами осуществлены превращения в соответствии с приведенной схемой синтеза (рис.). На первой стадии взаимодействием 4-гидроксибензойной кислоты 1с ацетилхлоридом в присутствии пиридина с выходом 62% получен соответствующий ацетат 2. Далее это соединение превращено в хлорангидрид 3, который использовали для ацилирования ацетоуксусного эфира. Образовавшийся бензоилацетоуксусный эфир 4подвергнут расщеплению под действием водного раствора аммиака в присутствии хлорида аммония. В результате последовательных операций получен 3-арил-3-кетоэфир 5 со свободной фенольной группой с суммарным выходом 32%.

Далее синтезирован ряд целевых сложных эфиров 6a–g. Для этого фенол 5этерифицировали фторбензойными кислотами в присутствии дициклогексилкарбодиимида и диметиламинопиридина.

Для изучения антимикобактериальных свойств полученных соединений 6a–gпо отношению к Mycobacterium terrae15755 был использован метод разведений в плотной питательной среде в чашках Петри. Для этого исходный раствор образца в диметилсульфоксиде (концентрация 2 г/л) добавляли в питательную среду Миддлбрука 7H9 с глицерином (Middlebrook 7H9 Broth with Glycerol) для получения требуемых концентраций (200; 100; 50; 25; 12,5 и 6,25 мг/л). Далее во все анализируемые растворы высевали культуру микобактерий.

Образцы выдерживали в термостате при 37?С в течение трех недель. Для оценки антимикробных свойств новых соединений определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МИК, мг/л), которая соответствует концентрации анализируемого вещества, при которой роста микобактерий в чашке Петри не наблюдалось. Результаты определения антимикобактериальных свойств изученных в настоящее время соединений приведены в табл.

Из данных таблицы видно, что величины МИК для соединений 6a,b,dниже, чем у эталонов. Это позволяет сделать вывод о том, что антимикобактериальная активность этих соединений выше, чем активность эталоных лекарственных средств.

В заключение следует отметить, что синтезированные соединения содержат 3-кетоэфирную группировку, химические превращения которой может быть использовано для направленного синтеза соединений с фармакофорными функциональными группами. В частности, на их основе могут быть синтезированы структурные аналоги фторхинолонов или различные биологически активные гетероциклические соединения других классов.

Вид патентной защиты:

1. Патент РБ № 14812 C2 МПК7 C 07C 67/14, C 07C 69/716. Ковганко, В.Н. Способ получения эфиров 3-(4-алкоксифенил)-3-кетопропионовых кислот / В.Н. Ковганко, Н.Н. Ковганко // Афіц. бюл. – 2011. – № 3. – С. 17.

2. Ковганко, В.Н. Способ получения эфиров 3-(фторарил)-3-кетопропионовых кислот / В.Н. Ковганко, Н.Н. Ковганко // Заявка на изобретение № а20120357 от 12.03.2012 г.

3. Ковганко, В.Н. Этил 3-(4-(фторбензоилоксифенил)-3-кетопропионаты, обладающие антимикобактериальной активностью / В.Н. Ковганко, Н.Н. Ковганко, Л.И. Симоненко, И.Н. Слабко // Заявка на изобретение № а20120692 от 03.05.2012 г.