Цель -- получить новые производные пиразинкар­боновой кислоты, обладающие микобактерицидными свойствами.

Поиск новых антимикобактериальных препаратов является актуальной задачей, поскольку у микобакте­рий быстро развивается резистентность к различным антибиотикам [1].

Одним из методов получения новых веществ с ан­тимикобактериальной активностью является модифи­кация противотуберкулезного препарата пиразинамида [2, 3]. Активная форма этого препарата - пиразинкар­боновая кислота, которая образуется внутри клеток микобактерий под действием фермента пиразинамидазы. Возникновение резистентности к пиразинамиду связы­вают с нарушением работы этого фермента [4]. Таким образом, пиразинамид является транспортной формой противобактериального препарата [4]. Хорошим под­тверждением такого механизма действия пиразинами­да является то, что ряд других производных пиразин­карбоновой кислоты обладает антимикобактериальны­ми свойствами. Так, показано [4], что хорошими про­тивотуберкулезными свойствами обладают сложные эфиры пиразинкарбоновой кислоты. При этом соответ­ствующие сложные эфиры имеют высокую активность и в отношении к резистентным к пиразинамиду штам­мам микобактерий.

В настоящей работе нами получены и исследованы антимикобактериальные свойства стериновых эфиров пиразинкарбоновой кислоты. Применение стеринов обусловлено тем, что они обладают достаточной липо­фильностью и тем самым, будут облегчать прохожде­ние веществ через липидную мембрану микобактери­альной клетки. Для синтеза целевых соединений ис­пользована реакция взаимодействия пиразинкарбоно­вой кислоты с соответствующими стеринами: холесте­рином (а), стигмастерином (b) и β-стигмастерином (c) в присутствии дициклогексилкарбодиимида по приве­денной ниже схеме.

Строение полученных веществ также подтвержде­но с помощью ПМР спектров, в которых в дополнение к сигналам, характерным для исходных стеринов 2a-с, появляются сигналы протонов пиразинового цикла.

Исследование противотуберкулезных свойств полученных соединений проведено на штамме Micobacterium terrae. Данный штамм является непато­генным и рекомендован для использования в качестве модельного для определения противотуберкулезной ак­тивности [5]. Антимикобактериальные свойства полу­ченных соединений, оцененные на основании мини­мальной ингибирующей концентрации (МИК, мкг/мл), приведены в таблице. В качестве эталонов использова­ны известные противотуберкулезные препараты: пира­зинамид и изониазид [1].

В результате проведенных экспериментов установ­лено, что полученные соединения обладают антими­кобактериальной активностью, которая сравнима с используемыми в настоящее время противотуберкулез­ными средствами. ­