Выраженности воспалительных процессов в про­грессии злокачественных новообразований (ЗН) отво­дится неблагоприятная роль [6, 8, 9]. Высокий коэффи­циент отношения нейтрофилов к лимфоцитам (НЛК) служит индикатором опухолевой прогрессии при ряде злокачественных новообразований [4, 6, 8-11, 15]. Со­общалось об использовании коэффициента для диффе­ренциальной диагностики у пациентов с узловым зобом [14]. Показано, что высокие значения НЛК негативно ассоциированы с показателями общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с папиллярным раком щи­товидной железы (ЩЖ) [7, 12]. Известны физиологи­ческие эффекты тиреоидных гормонов, связанные с их влиянием на гены внутриклеточных рецепторов, основ­ной обмен и окислительные процессы в организме, рост и дифференцировку тканей, гемопоэз [1-3]. В связи с влиянием тиреоидных гормонов на клетки крови пред­ставляла интерес оценка прогностической значимости НЛК у пациентов с первичным гипотиреозом после хи­рургического лечения папиллярного рака ЩЖ.

Ретроспективно включили 1031 пациента (852 жен­щины, 179 мужчин) после хирургического лечения па­пиллярного рака ЩЖ. Возраст пациентов на момент оперативного лечения составил 36±0,4 года (Ме=38 [17; 48]). Заболевание диагностировано в I стадии (Класси­фикация международного противоракового союза 5-го пересмотра) у 729 (70,7%) пациентов, во II стадии - у 85 (8,2%), в III - у 60 (5,9%) и в IV - у 157 (15,2%) па­циентов. У 276 (27,8%) пациентов в послеоперацион­ном периоде развился гипопаратиреоз. Результаты ис­хода рака ЩЖ (смерть) получали по данным канцерре­гистра. Оценена кумулятивная выживаемость. В груп­пу сравнения вошли 50 лиц (25 женщин и 25 мужчин) в возрасте 35±1 год (Ме=35 [20; 49]), не имевших забо­леваний ЩЖ.

Общий анализ крови выполняли на аппарате «Сell-Dyne 1700» фирмы Abbott (США) наборами этой же компании. Содержание тиреотропного гормона (ТТГ), свободной фракции тироксина, тиреоглобулина опреде­ляли методом радиоиммунного анализа с использова­нием наборов фирмы «Мedipan diagnostic» (Германия) на счетчике «Wallac LKB 1272» фирмы «Clinigamma» (Финляндия). Уровень ионизированного кальция в сы­воротке крови устанавливали ионоселективным мето­дом на анализаторе ОР-270 «Radelkis» (Венгрия) набо­рами фирмы «DiaSys» (Россия).

Статистическая обработка полученных результа­тов проведена с применением пакета программ для медико-биологических исследований Biostat, Statisca 7.0, Exсel 6.0, Pr0109.

Расчетная величина отношения нейтрофилов к лим­фоцитам у пациентов после хирургического лечения папиллярного рака ЩЖ составила в среднем 2,11±0,04 и достоверно не отличалась от средних значений в группе сравнения (1,76±0,12) (р>0,11). Величина коэф­фициента была сходной у женщин и мужчин: 2,08±0,04 и 2,14±0,04 (р>0,5).

В ходе множественного сравнения не выявили раз­личий НЛК в зависимости от распространенности ро­ста первичной опухоли (рТNМ) и стадии заболевания (р_H>0,3).

Показатели у пациентов, получивших комбиниро­ванное специальное лечение (тотальная тиреоидэкто­мия и радиойодтерапия) не имели статистически зна­чимых различий по сравнению с теми, у которых лече­ние заключалось только в хирургическом вмешатель­стве: 2,21±0,04 и 2,01±0,04 (р=0,15).

Принимая во внимание сведения о стимулирующем влиянии гормонов ЩЖ на гемопоэз [13], проанализи­ровали величину НЛК в зависимости от тиреоидного статуса.

Наименьшие и соответствующие контрольным зна­чения отношения нейтрофилов к лимфоцитам устано­вили у пациентов с медикаментозной супрессией ТТГ 2,01±0,09. У пациентов в состоянии эутиреоза расчет­ный НЛК был равен 2,19±0,06 и оказался статистиче­ски значимо выше, чем в группе сравнения (р=0,04) и по сравнению с пациентами с медикаментозной су­прессией ТТГ (р=0,008). Наибольшие средние вели­чины НЛК определили у пациентов с гипотиреозом: 2,27±0,13. Коэффициент при гипотиреозе был досто­верно выше, чем в группе сравнения (р=0,04) и по срав­нению с величинами полученными у пациентов в со­стоянии эутиреоза (р=0,04), медикаментозной супрес­сии ТТГ (р=0,03).

Независимо от тиреоидного статуса при развитии послеоперационного гипопаратиреоза величина рас­четного индекса составила 2,56±0,11 против 2,03±0,04 у пациентов с нормокальциемией (р=0,001). Более того, у пациентов с послеоперационным гипопаратире­озом НЛК при поражении первичной опухолью регио­нарных лимфатических узлов определил среднюю ве­личину 3,01±0,04 против 2,19±0,09 у пациентов с ин­тактными лимфатическими узлами (рN0) (р=0,0003).

Состояние гипотиреоза и гипопаратиреоза сопрово­ждается увеличением НЛК. В связи с этим рассчита­ли коэффициент для пациентов, у которых диагности­ровали их сочетание. Величина отношения оказалась 2,32±0,24, что предполагало отсутствие взаимного отя­гощения этих дисметаболических нарушений.

Среди пациентов с установленным опухоли НЛК был сходным с таковым у пациентов с безрецидив­ным течением заболевания: 2,23±0,22 против 2,08±0,04 (р=0,6). Определили прямую зависимость между уров­нем тиреоглобулина в сыворотке крови и величиной НЛК (r=0,21; df=1004; р=0,005), что предполагало сни­жение противоопухолевого контроля при росте уровня тиреоглобулина как маркера опухолевой прогрессии. В группе пациентов, умерших по различным причинам (прогрессия основного заболевания, неоплазия дру­гой локализации, соматические болезни), средние ве­личины НЛК составили 3,63±0,72 против 2,08±0,04 у остальных обследованных (р=0,0008).

Методом многофакторной логистической регрес­сии установили зависимость между величиной НКЛ и поражением регионарных лимфатических узлов пер­вичной опухолью, уровнем кальция в периферической крови после операции и смертностью в течение пер­вых 15 лет после первичного хирургического лечения (F=10,7; р<0,00001).

В ходе статистического анализа установили, что ве­роятность роста величины НЛК вне зависимости от ти­реоидного статуса составляет 1,80 (95% ДИ 0,21-3,39; р=0,013), в случае поражения регионарных лимфатиче­ских узлов первичной опухолью и развития послеопе­рационного гипопаратиреоза - 2,13 (95% ДИ 1,52-2,73; р=0,0008). Риск прогрессии папиллярного рака ЩЖ при росте НЛК составляет 1,04 (95% ДИ 0,44-1,64; р=0,00001) вне зависимости от стадии заболевания. Методом Каплана-Мейера установили, что снижение общей выживаемости с 97 до 72% отмечается среди па­циентов при величине отношения нейтрофилов к лим­фоцитам более 4 единиц (рис.). Риск смерти при росте значений НЛК более 4 составляет 2,07 (95% ДИ 0,35-4,50; р=0,0008).

Лимфопения считается суррогатным маркером им­мунологической некомпетентности [5]. Лимфоциты (в т. ч. естественные клетки-киллеры) являются важ­ными медиаторами антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, что позволяет рас­сматривать лимфопению как неблагоприятный про­гностический фактор [6, 8, 9]. Кроме того, опухолевые клетки могут способствовать подавлению противоопу­холевого иммунитета с развитием нейтрофилии в кро­ви, что является негативным прогностическим факто­ром [4-9, 11, 15].

Рисунок - Кумулятивная выживаемость пациентов в зависимости от величины НЛК

Таким образом, у пациентов с папиллярным раком ЩЖ с послеоперационным гипотиреозом установили статистически значимое повышение величины НЛК по сравнению со здоровыми лицами, что не оказыва­ло достоверного влияния на рост рассчитываемого от­ношения при поражении регионарных лимфатических узлов первичной опухолью или развитии послеопера­ционного гипопаратиреоза. У пациентов с метаста­тическим поражением лимфатических узлов и ги­попаратиреозом определили наибольшие значе­ния НЛК. Это предполагает участие медиаторов, продуцируемых в лимфатических узлах, в подавлении иммунологического контроля, чему способствует стой­кое снижение уровня кальция в периферической кро­ви. Установленная прямая зависимость между концен­трацией тиреоглобулина как биохимического марке­ра опухолевой прогрессии папиллярного рака и вели­чиной НЛК также свидетельствует о роли иммуноло­гической некомпетентности в опухолевой прогрессии. С высокой степенью значимости определили величину НЛК, превышающую 4, как пограничное значение, при котором возрастает риск ограничения продолжитель­ности жизни.

Дальнейшее изучение системного иммунитета, био­логических особенностей и микроокружения опухоли должны объяснить изменения в НЛК. Представляется клинически полезной оценка НЛК как простого и не­дорогого инструмента для идентификации пациентов с агрессивным фенотипом опухоли и негативным прогно­зом. Расчет НЛК можно использовать в качестве преди­ктора ответа на специальную терапию, а также как кри­терий переоценки заболевания и оптимизации лечения.