УДК: 616.831-006.04-085.371/.372
Год издания: 2014

Первый опыт комплексного лечения пациентов с глиобластомами с применением вакцинотерапии дендритными клетками

Исайкина Я.И.Семак И.А.Ошарин В.В.Высоцкая Р.Л.Вашкевич Е.П.Жаврид Э.А.Алейникова О.В.
Рубрики: 76.29.3376.29.49
Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии
Тема НИР: «Разработать и внедрить метод вакцинотерапии на основе создания индивидуальной противоопухолевой вакцины дендритных клеток для лечения химиорезистентных злокачественных солидных опухолей».
Сроки выполнения НИР: январь 2009 г. — декабрь 2013 г
Научный руководитель: д-р мед. наук О.В. Алейникова, д-р мед. наук Э.А. Жаврид.
Источник финансирования: госбюджет.

Средняя продолжительность жизни пациентов с глиобластомой после получения химиолучевой тера­пии составляет 12-13 мес., 5-летняя выживаемость - 3-5,5%. Известно, что дендритные клетки (ДК) пациен­тов с глиобластомой высокой степени злокачественно­сти (Grade III-IV) обладают очень слабой активностью, что является одной из причин отсутствия противоопу­холевого иммунного ответа. Это обстоятельство дела­ет важным поиск метода коррекции цитотоксической функции ДК у пациентов этой нозологической группы для формирования у них противоопухолевого иммуни­тета.

Цель - оценка эффективности индивидуальной противоопухолевой вакцины на основе аутологичных ДК пациента, нагруженных лизатом опухолевых кле­ток, и активированных Т-лимфоцитов в программе комплексного лечения глиобластомы.

В исследовании участвовало 16 пациентов с глио­бластомой, гистологический тип GBM GIV. После хи­рургического удаления опухоли они получали хими­олучевую терапию (ХЛТ), включающую облучение, проводимое на фоне приема темозоломида («Темо­дал») в дозе 75 мг/м2 внутрь ежедневно. Через 4 неде­ли после завершения ХЛЛ проводилось 6 курсов моно­химиотерапии темозоломидом (150 мг/м2 внутрь в те­чение 5 дней). Интервал между курсами химиотерапии составлял 28 дней (начиная от первого дня предыдуще­го курса лечения). Шесть пациентов исследуемой груп­пы после ХЛТ параллельно с приемом темозоломида получали курс иммунотерапии, включающий введение лимфокинактивированных киллерных клеток (ЛАК-терапия) в дозе 0,59±0,22х109 однократно и вакциноте­рапию (от 3 до 9 инъекций вакцины аутологичных ДК в суммарной дозе 4,73 (1,3-19,85) х107). В группу срав­нения были отобраны 10 человек со сходными с паци­ентами исследуемой группы клиническими характери­стиками, которые получали стандартное послеопера­ционное лечение. Серию индивидуальных противоопу­холевых вакцин функционально активных аутологич­ных ДК (дозой 1х107 ДК каждая), нагруженных в каче­стве антигенов лизатом клеток опухоли после ее хирур­гического удаления, получали in vitro из фракции моно­цитов продукта лейкафереза пациента. Дополнитель­ное воздействие провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β, PGE2 и IL-6 позволило получить вакцину, содер­жащую более 80% терминально дифференцированных ДК, экспрессирующих на своей поверхности молекулы CD209, CD83 и CD80.

Применение вакцины ДК не вызывало органной, гематологической, инфекционной токсичности ни в одном из случаев введения. Результатом включения вакцинотерапии ДК в программу комплексного лече­ния пациентов с глиобластомой стало увеличение ме­дианы общей выживаемости, которая составляла 14,7 мес. по сравнению с 8,6 мес. в группе сравнения 1, а также одногодичной - до 83,5 и 30,0% соответственно (р=0,04). Наиболее эффективной была вакцинотерапия у пациентов с первично установленной GBM. Так, ме­диана общей выживаемости у них составляла 16,0 мес., тогда как в группе сравнения 9,2 мес. (р=0,04), а одно­годичная достигла 100% по сравнению с 37,5% в груп­пе сравнения 2 (р=0,02). Медиана бессобытийной вы­живаемости в группе пациентов, получивших курс им­мунотерапии, составила 8,9 мес. по сравнению с 4,6 мес. в группе стандартной терапии (р=0,01).

Иммунологическая эффективность метода противо­опухолевой вакцинотерапии подтверждена развитием иммунного ответа у большинства пациентов, что выра­жалось ростом содержания цитотоксических лимфоци­тов в периферической крови у 86% (р=0,03), активиро­ванных Т-лимфоцитов - у 71% (р<0,05), натуральных киллерных клеток - у 43%, причем пик специфическо­го противоопухолевого ответа отмечен после 3 вакци­наций основного курса. Рост относительного содержа­ния CD3+CD4+CD25+CD127 Т-лимфоцитов, свиде­тельствующий о развитии толерантности к иммуноте­рапии, был незначительным (p=0,3). Усиление проти­воопухолевой иммунной реакции организма проявилось в достоверном повышении в крови пациентов с первич­но установленными опухолями, получавшими противо­опухолевую вакцину ДК, уровня IFN-γ и ИЛ-12 - акти­ваторов противоопухолевой активности эффекторных клеток, а также в снижении содержания ИЛ-10. Так, у 5 из 6 пациентов после вакцинотерапии ДК наблюдалось достоверное 5-кратное увеличение содержания в сыво­ротке периферической крови IFN-γ с 0,19 (0,04-0,59) до 0,81 (0,07-12,12) IU/мл (р<0,05). Содержание ИЛ-12 в крови выросло в 2 раза с 203,55 (16,13-622,79) до 553,7 (21,8-773,96) пг/мл. Концентрация ИЛ-10 в крови после курса вакцинотерапии ДК снизилась с 9,76 (3,47-34,86) до 3,9 (1,73-18,66) пг/мл (р=0,03).

В Беларуси это первый подход к применению им­мунотерапии в комплексном лечении пациентов с гли­областомой. Она включает индивидуальную противоо­пухолевую вакцину на основе in vitro генерированных дендритных клеток, полученных из продукта лейкафе­реза пациента и нагруженных опухолевым лизатом, на фоне химиотерапии.


Область применения: онкология, иммуноонкология.
Рекомендации по использованию: в ходе выполнения работы был отработан метод получения индивидуальной противоопухолевой вакцины ДК из продукта лейкафереза пациентов с онкологическими заболеваниями. Установлена схема проведения вакцинотерапии и доза ДК при вакцинации, что может быть эффективно использовано для лечения пациентов с опухолями.


в начало med.by баннеры учреждения авторы расширенный поиск
Достижения медицинской науки Беларуси.
Copyright © 1997-2019 НИО РНМБ
Вопросы и комментарии просьба отправлять Администратору сайта