Развитие ингибиторной формы заболевания осложняет клинические проявления болезни (по данным литературы) у 30-40% пациентов с тяжелой и у 10-15% пациентов с умеренной или легкой формами врожденной гемофилии А. Риск образования ингибиторов фактора VIII может быть снижен в случае профилактического применения концентрата фактора VIII. Поэтому ранняя профилактика ингибиторной формы тяжелой гемофилии А и В путем введения 25 МЕ/кг массы тела 1 раз в неделю концентратов факторов свертывания крови (КФСК) VIII (IX), полученных из донорской плазмы, определили необходимость исследования.

Цель- изучить фармакоэкономическую составляющую эрадикации ингибиторов к фактору свертывания крови VIII у пациентов с тяжелой врожденной гемофилией А, имеющих неблагоприятный прогноз эффективности индукции иммунологической толерантности (ИИТ) и оценить результаты ранней профилактики ингибиторной формы гемофилии A и B у детей путем введения 25 МЕ/кг 1 раз в неделю концентратов факторов свертывания VIII (IX), полученных из донорской плазмы.

После оформления информированного согласия родителей на проведение процедуры индукции иммунологической толерантности к концентрату экзогенного фактора свертывания крови VIII включены в исследование с ингибиторной формой тяжелой гемофилии А 4 ребенка в возрасте от 3 до 9 лет. Средний возраст детей 6,8 года, средний «ингибиторный стаж» 4,9 года, максимальный анамнестический уровень ингибиторов от 26,0 до 118,0 BU/ml определяли неблагоприятный прогноз лечения.

В исследование по профилактике ингибиторной формы гемофилии за период 2013-2015 г. включены 14 мальчиков. На профилактику ингибиторной формы тяжелой (уровень факторов свертывания крови VIII и IX соответственно менее 1%) гемофилии информированное согласие дали родители 10 детей в возрасте от 11 до 26 мес. с гемофилией А и родители 4 детей в возрасте от 13 до 32 мес. с гемофилией В. Концентраты факторов свертывания крови VIII (IX) вводили в режиме профилактики ингибиторной формы тяжелой гемофилии в дозе 25-30 МЕ/кг 1 раз в 7 дней на протяжении первых 50 дней введения лекарственного средства с учетом ранее имевших место дней введения КФСК VIII (IX) до дня включения в исследование. Для профилактики ингибиторной формы гемофилии А и В использовали лекарственное средство, содержащее плазменный КФСК VIII (Коагуляционный фактор VIII) и плазменный КФСК IX (Коагуляционный фактор IX) соответственно.

Эрадикация ингибиторов. Внедрение новой медицинской технологии «Индукция иммунологической толерантности» с целью эрадикации патологических ингибиторов свертывания предусматривало введение КФСК VIII от 100 до 150 МЕ/кг массы тела через каждые 12 ч с последующим снижением суточной дозы и переходом на вторичную профилактику. К концу декабря 2014 г. через 12-26 мес. после начала лечения трое пациентов завершили ИИТ и были переведены на вторичную профилактику, 1 пациент через 36 мес. завершил ИИТ в июле 2015 г. и также переведен на вторичную профилактику.

На протяжении года, предшествовавшего процедуре ИИТ, у каждого ребенка было от 6 до 11 случаев спонтанных кровоизлияний в суставы или посттравматических кровотечений. В связи с геморрагическими эпизодами каждый из детей был госпитализирован в среднем на 65,0 дней. Затраты на лечение пациентов на протяжении года, предшествовавшего проведению ИИТ, включали расходы на гемостатическую терапию по факту возникшего кровотечения (режим по требованию) и расходы, связанные с пребыванием пациента в стационаре. В сопоставимых величинах с учетом массы тела средняя стоимость лечения 1 ребенка изменялась от 4419 до 8610 $ на единицу массы тела, составляя в среднем 6724 $/кг в год.

Проведение ИИТ в амбулаторных условиях включало коррекцию суточной дозы концентрата фактора свертывания крови VIII с учетом индивидуального ответа на вводимое лекарственное средство. Это позволило избежать геморрагических осложнений. Дополнительной гемостатической терапии с целью профилактики кровотечений пациентам не проводили. Средняя себестоимость ИИТ для 1 пациента в год составила 14056 $/кг в год. После завершения ИИТ пациенты были переведены на вторичную профилактику геморрагических осложнений путем систематического введения индивидуально подобранной дозы КФСК VIII через 48-72 ч. Ежегодные затраты на вторичную профилактику с учетом массы тела изменялись от 2393 $ до 4491 $, составляя в среднем 3097 $/кг массы тела. Ежегодная экономия за счет прекращения гемостатической терапии по факту кровотечения у пациентов с ингибиторной формой гемофилии и их перевода после завершения ИИТ на вторичную профилактику составила до 3627 $/кг для каждого пациента. Это означает, что затраты на проведение ИИТ могут быть возмещены не менее чем за 4 года профилактического лечения.

Профилактика ингибиторной формы гемофилии А и В. На этапе первых 50 дней введения КФСК VIII (IX) геморрагических осложнений не отмечено. Транзиторный рост ингибиторов до 1,8 BU/ml был зарегистрирован у 1 ребенка с гемофилией А. После первых 50 дней введения из 9 пациентов, начавших лечение по протоколу профилактики ингибиторной формы гемофилии А, 5 продолжили вторичную профилактику кровотечений путем введения 24 (23-37) МЕ/кг 1 раз в неделю. Все 4 пациента с гемофилией В по просьбе родителей продолжили вторичную профилактику кровотечений с кратностью введения КФСК IX 27 (25-32) МЕ/кг 1 раз в неделю. На протяжении последующих 50 недель вторичной профилактики геморрагических осложнений не было ни одного кровотечения.

Каждому из 5 пациентов с гемофилией А, завершившему этап профилактики ингибиторной формы гемофилии А, за первый год было введено до 26 (18-26) тыс. МЕ КФСК VIII, что с учетом массы тела составило 1,2 (1,0-1,9) тыс. МЕ/кг в год. На этапе вторичной профилактики кровотечений каждому из 4 пациентов за второй год лечения было введено в среднем 28 (23-50) тыс. МЕ или 1,7 (1,4-2,4) тыс. МЕ/кг. Каждый из пациентов с гемофилией В на этапе профилактики ингибиторной формы гемофилии получил 19,6 (18,0-25,6) тыс. МЕ КФСК IX, или 1,4 (1,2-16) тыс. МЕ/кг. Для вторичной профилактики кровотечений каждому из 3 детей было введено 25,6 (25,0-36,0) тыс. МЕ/год, или 1,5 (1,4-1,6) тыс. МЕ/кг. Для сравнения следует отметить, что стандартный режим вторичной профилактики геморрагических осложнений путем введения КФСК VIII (IX) в дозе 40-50 МЕ/кг через 72 ч предусматривает ежегодную потребность КФСК VIII (IX) до 4800-6000 МЕ/кг в год.

Таким образом, лечение детей первых месяцев жизни по протоколу профилактики ингибиторной формы гемофилии путем введения КФСК, полученных из донорской плазмы, в средней дозе 25-30 МЕ/кг 1 раз в неделю позволило избежать развития ингибиторов на протяжении первых 50 дней введения у 9 пациентов, завершивших протокол. Отсутствие геморрагических осложнений стало основанием для продолжения вторичной профилактики геморрагических осложнений путем введения КФСК в средней дозе 25-30 МЕ/кг 1 раз в неделю на протяжении следующего года.