Цель- определить варианты подбора лекарственных средств (ЛС), которые способствуют сохранению лекарственной чувствительности лейкозных клеток пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ).

В настоящее время существует множество различных подходов к достижению максимального эффекта терапии лимфопролиферативных заболеваний в клинике. К ним относятся сочетанное применение различных химиопрепаратов (протоколы COP, CHOP и др.), химиопрепаратов и иммунотерапии. Все чаще добавляют такие иммунотерапевтические методы, как общая стимуляция иммунитета, стимуляция специфического противоопухолевого клеточного иммунитета (введение противоопухолевых дендритных, естественных киллерных клеток или обученных цитотоксических лимфоцитов). Перспективно и введение моноклональных антител к различным антигенам, которые обнаруживаются, например, на лимфоидных клетках, а также последовательное введение генно-инженерных гуманизированных моноклональных антител к двум антигенам или биоспецифических антител, причем один тип антител может действовать на опухолевые клетки, а другой - на общий иммунитет.

Таким образом, новизна исследований заключается в поиске новых комбинаций и сочетаний ЛС, способных наиболее эффективно влиять на механизмы выживания лейкозных клеток, снижая лекарственную устойчивость и усиливая клеточный ответ.

В исследовании наблюдали следующие комбинированные действия ЛС на клетки опухолевых линий:

1) аддитивное действие (суммация) - действие ЛС в комбинации суммируется. Суммарный эффект смеси равен сумме эффектов действующих компонентов. Данное действие учитывалось, если эффект комбинации превышал действие монопрепарата, но превышение эффекта было ниже в 2 раза.

2) синергизм (потенцированное действие) - усиление эффекта, одно лекарственное средство усиливает действие другого, т.е. действие больше, чем суммация. Данное действие учитывалось, если эффект комбинации превышал действие монопрепарата в 2 раза и более.

3) независимое действие - комбинированный эффект не отличается от изолированного действия каждого ЛС. Преобладало влияние наиболее эффективного из них.

Основываясь на данных литературы, мы использовали противоопухолевые лекарственные вещества и их комбинации (двойные и тройные), которые вызывают максимальный синергический эффект, с целью экстраполирования возможного эффекта в отношении клеток пациентов с ХЛЛ.

При действии различных комбинаций лекарственных средств на лейкозные клетки лиц с ХЛЛ наблюдалась высокая гетерогенность ответов в соответствии с индивидуальной чувствительностью. При этом в случае с тройной комбинацией ЛС в различных сочетаниях обнаруживается усиление эффекта в большинстве случаев и в гораздо более высокой степени, чем действие моно- и двойных комбинаций ЛС в (рисунок 1-2).

В связи с различной индивидуальной чувствительностью и высокой гетерогенностью ответов клетки пациентов с ХЛЛ были разделены на резистентные и чувствительные. При таком разделении наиболее эффективно применение комбинаций лекарственных средств в отношении именно резистентных клеток. Наиболее эффективными комбинациями ЛС, повышающих чувствительность лимфоцитов при ХЛЛ, являются сочетания цитарабина, рубомицина, флударабела.

В случае чувствительных клеток пациентов с ХЛЛ усиление чувствительности за счет действия различных комбинаций ЛС наблюдалось значительно в меньшей степени и только в основном в отношении некоторых тройных комбинаций противоопухолевых ЛС (аддитивное действие). Также показано, что в случае как с резистентными, так и чувствительными популяциями лимфоцитов, если клетки пациента заметно чувствительны к какому-либо ЛС в отдельности, то комбинация ЛС, содержащая его, не вызывает дальнейшего повышения чувствительности. То есть наблюдается независимое комбинированное действие, когда преобладает эффект наиболее эффективного ЛС.

Таким образом, необходимо принимать во внимание индивидуальную чувствительность клеток пациентов ex vivo как к отдельным ЛС, так и комбинациям, что важно для дальнейшего выбора адекватного лечения именно конкретного пациента, т.е. для персонализации терапии.

Рисунок 1 – Жизнеспособность клеток пациентов с ХЛЛ при воздействии двойных комбинаций противоопухолевых лекарственных средств
Рисунок 2 - Жизнеспособность клеток пациентов с ХЛЛ при воздействии тройных комбинаций противоопухолевых лекарственных средств