Геномные болезни - группа врожденных заболеваний, которые возникают в результате повторяющихся структурных изменений генома (делеций и дупликаций), вовлекающих специфические «нестабильные» регионы хромосом. Размер таких хромосомных аномалий составляет от нескольких тысяч до нескольких миллионов пар оснований, поэтому они не могут быть выявлены при стандартном анализе кариотипа. Значительное количество таких перестроек ассоциировано с синдромальными формами геномных заболеваний.

Цель- разработать программу молекулярно-цитогенетической диагностики ряда геномных заболеваний человека у пациентов с задержкой психоречевого развития/умственной отсталостью и врожденными пороками развития на основе применения метода FISH.

Группу обследования составили 104 пациента с задержкой психического развития/умственной отсталостью, задержкой речевого развития, поражением центральной нервной системы, особенностями поведения, судорожным синдромом. Все пробанды имели нормальный кариотип (46,XX или 46,XY), за исключением 2 случаев несбалансированных структурных перестроек.

На основании клинических признаков был выполнен синдромологический анализ, проведена оценка данных родословных семей. Для установления наличия/утраты критических хромосомных областей применялся молекулярно-цитогенетический метод FISH (флуоресцентной in situ гибридизации) с использованием соответствующих локус-специфических ДНК-проб. У пациентов с установленными диагнозами проанализированы характерные клинические признаки синдромов.

В группе риска по обнаружению микроделеции 1р36 (синдром моносомии 1р36, OMIM#607872) было обследовано 36 пациентов. Данный хромосомный дефект был выявлен у двух девочек и мальчика (возраст 1 год 2 мес., 1 год 8 мес., 4 года 8 мес.). Дети имели типичный фенотип (лицевые дисморфии - 3, выраженная задержка психоречевого и моторного развития - 3, микроцефалия - 1, патология головного мозга - 2, судороги - 1, кардиомиопатия - 1, тугоухость - 1, клинодактилия - 3), при этом тяжесть клинических проявлений у девочек была более выражена. Исключено носительство родителями сбалансированной перестройки с вовлечением критической хромосомной области 1р36, таким образом, патология у детей возникла спорадически.

С целью выявления микроделеции 17q11.2 (синдром Смит-Магенис, OMIM#182290) было обследовано 12 пробандов. При стандартном анализе кариотипа у двух пациенток (возраст 1,5 и 4,5 года) были обнаружены делеции в коротком плече хромосомы 17:del(17)(p11.2p11.2). Анализ FISH подтвердил утрату критической хромосомной области 17p11.2. Обе девочки имели типичный фенотип: характерные черепно-лицевые дисморфии, задержку психоречевого и моторного развития, низкорослость, аномалии скелета. Грубых врожденных пороков развития внутренних органов не наблюдалось. У младшей девочки отсутствовали такие характерные проявления, как нарушение сна, дезадаптивное поведение, агрессия, самоагрессия; возможна манифестация этих признаков по мере взросления ребенка. У обеих девочек хромосомная патология является спорадической.

Группу обследования по обнаружению микроделеции 17p13.3 (синдром Миллера-Дикера, OMIM#247200) составили 18 пациентов, перестройка была выявлена у девочки и мальчика в возрасте 3,5 и 10 мес. Анализ FISH показал, что в обоих случаях причиной возникновения заболевания являлись спорадические интерстициальные микроделеции del(17)(p13.3p13.3). Тяжесть клинической картины у мальчика была более выражена. У обоих пробандов наблюдались: лиссэнцефалия (ключевой признак), гидроцефалия, микроцефалия, выраженная задержка психоречевого и моторного развития, типичные черепно-лицевые дисморфии. У мальчика были отмечены пренатальная гипоплазия, агенезия мозолистого тела, гипоплазия тимуса, судороги, атрофия зрительных нервов, врожденный порок сердца, крипторхизм. Можно предполагать наличие у детей микроделеций 17p13.3 различной протяженности.

Молекулярно-цитогенетическое исследование утраты критической хромосомной области 15q11.2q13 (синдром Ангельмана, OMIM#105830, микроделеционная форма) было проведено у 45 пациентов. По результатам анализа FISH микроделеция была установлена у девочек в возрасте 2 и 8 лет. Оба ребенка имели характерный тяжелый симптомокомплекс: микроцефалию, лицевые дисморфии, выраженную задержку психомоторного развития, отсутствие речи, приступообразный смех, атаксию, хаотичные движения рук.

Пациенты с умственной отсталостью, задержкой речевого развития, лицевыми дисморфиями в комплексе с врожденными пороками развития, имеющие нормальный кариотип, являются сложной группой для установления нозологического диагноза. У этого контингента высока вероятность обнаружения микроаномалий хромосом. В результате выполненного исследования разработаны алгоритмы диагностики ряда геномных заболеваний (микроделеционных синдромов), включающие этапы отбора пациентов в группу риска, цитогенетического и молекулярно-цитогенетического анализа, изучения кариотипов родителей для исключения унаследованных форм. Впервые в Беларуси установлены диагнозы четырех редких микроделеционных синдромов. Выполненный анализ фенотипических признаков позволит усовершенствовать отбор пациентов для обследования и проведения молекулярных исследований, повысить эффективность ранней диагностики и профилактики этой группы хромосомных заболеваний, медико-генетического консультирования семей.