УДК: 616.62-006.6:577.23+572.7(476)
Год издания: 2016

Метод определения биологической агрессивности немышечно-инвазивного переходно-клеточного рака мочевого пузыря

Набебина Т.И.Красный С.А.Смолякова Р.М.Ролевич А.И.Дубровский А.Ч.
Рубрики: 76.03.3576.03.3976.29.49
Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова
Тема НИР: «Разработать и внедрить метод определения биологической агрессивности немышечно-инвазивного переходно-клеточного рака мочевого пузыря путем комплексной оценки морфологических и молекулярно-биологических характеристик опухоли».
Сроки выполнения НИР: 03.01.2013 г. — 31.12.2015 г.
Научный руководитель: д-р мед. наук, проф. С.А. Красный.
Источник финансирования: госбюджет.

При первичной диагностике 75-85% опухолей мочевого пузыря относятся к раку мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой (РМПБМИ), который объединяет неинвазивный (рТа и карцинома in situ (CIS), соответственно 70 и 5-10% всех случаев) и инвазирующий подслизистую соединительную ткань (рТ1, 20-25%) переходно-клеточный рак (ПКР). Это гетерогенная группа опухолей с различной частотой рецидивирования и дальнейшего прогрессирования с инвазией в мышечный слой: опасность рецидива в течение 1-го года после проведенного лечения составляет (по разным данным) от 15 до 70%, вероятность прогрессирования в течение 5 лет от начала заболевания - от 7 до 40%. Основным способом лечения пациентов, страдающих переходно-клеточным РМПБМИ, является органосохраняющее: выполнение трансуретральной резекции с/без последующей внутрипузырной терапии (вакцина БЦЖ, химиотерапия). У части пациентов после лечения заболевание прогрессирует с развитием инвазии мышечного слоя и метастазирования. Самый известный способ оценки вероятности прогрессирования заболевания предложен EORTC (Европейская организация по изучению и лечению рака), основан на определении степени злокачественности (ВОЗ 1973 - G1, G2, G3), степени местной распространенности (рTa, рT1), наличия карциномы in situ, множественности (единичная, от 2 до 7, 8 и более опухолей) и размеров (до 3 см, 3 см и более) опухоли, числа предшествующих рецидивов (первичная опухоль, не более 1 рецидива в год, более 1 в год). Наиболее важными переменными для прогнозирования прогрессирования заболевания являются степень злокачественности опухоли, степень местной распространенности и наличие CIS. На основании вычисленного индекса пациенты разделяются на 3 группы - с низким, промежуточным и высоким риском прогрессирования. В группе высокого риска вероятность прогрессирования в течение 5 лет составляет 45% (95% доверительный интервал (ДИ) 35-55%). В случае инвазии мышечного слоя и/или метастазирования несмотря на агрессивное лечение, проводимое по этой причине, раково-специфическая выживаемость составляет всего 35%. Цистэктомия может предотвратить прогрессирование опухолевого процесса и связанное с этим резкое ухудшение прогноза заболевания. Однако даже в группе пациентов с высоким риском прогрессирования рекомендуемая ранняя цистэктомия может оказаться избыточным травматичным вмешательством в 45-65% случаев. Это определяет необходимость поиска дополнительных характеристик опухоли, определяющих неблагоприятное течение заболевания.

Цель - изучить прогностическое значение стандартных гистологических и молекулярно-биологических признаков при РМПБМИ в группе пациентов с высоким риском прогрессирования по критериям EORTC и определить подгруппу пациентов, которым показана ранняя цистэктомия.

В ретроспективноое исследование включено 179 пациентов, страдающих переходно-клеточным раком мочевого пузыря без мышечной инвазии, пролеченных в 2004-2007 гг. посредством трансуретральной резекции (с/без последующей внутрипузырной терапии). В изучаемой подгруппе пациентов риск прогрессирования в мышечную инвазию согласно критериям EORTC характеризовался как высокий.

С помощью световой микроскопии оценены морфологические характеристики переходно-клеточного рака. Определение степени злокачественности ПКР проведено по классификационным системам, принятым ВОЗ в 1973 и 2004 г. Для субстадирования категории Т1 использована система, которая различает T1-микроинвазивную (T1m) и T1-широкоинвазивную (T1e) опухоль. Определено наличие переходно-клеточного рака in situ и лимфососудистой инвазии. В тканевом архивном материале иммуногистохимически изучен уровень экспрессии Ki67, р53, р63 (белки-регуляторы клеточного цикла), СК5/6, 10/13, 18, 20 (классы кератинов).

Уровень экспрессии Ki 67, р53 и СК20 статистически значимо коррелирует со степенью злокачественности и местной распространенности опухоли. Не отмечено прямой корреляционной зависимости ни с одним из стандартных гистологических параметров таких показателей, как кератины СК5/6, СК 10/13, СК 18 и кератиновые фенотипы опухолей (люминальный и базально-клеточный). Уровень экспрессии р63 снижается при нарастании клеточной и тканевой атипии в переходно-клеточном раке.

Проведен подробный анализ влияния изучаемых гистологических и иммуногистохимических характеристик опухоли на выживаемость до прогрессирования в исследуемой группе пациентов.

Среди стандартных гистологических факторов прогноза выживаемости до прогрессирования при раке мочевого пузыря без мышечной инвазии статистически значимых факторов не выявлено. При моновариантном анализе статистически значимая связь с риском прогрессирования отмечена у двух показателей: уровень экспрессии р53≥50% клеток опухоли и уровень экспрессии СК 5/6≥50% клеток опухоли (базально-клеточный фенотип). Практически достигают уровня статистической значимости такие показатели, как позитивная реакция с Ki67 10-30% клеток опухоли и уровень экспрессии СК10/13 не более чем в 30% опухолевых клеток (р=0,055 и р=0,068 соответственно).

Включение данных показателей в мультвариантную модель с добавлением стандартных показателей риска, рекомендованных EORTC, подтвердило независимое прогностическое значение таких факторов, как р53 (ОР 3,63; 95% ДИ 1,92-6,85; p<0,001) и базальноклеточный фенотип опухоли (ОР 5,03; 95%ДИ 1,30-19,41; p=0,019). Установлено, что отношение рисков прогрессирования заболевания в течение 5 лет у пациентов, страдающих переходно-клеточным раком, с наличием в опухоли позитивной ядерной реакции с антителами к белку р53 в 50% и более клеток опухоли и/или позитивной цитоплазматической реакции с антителами к СК 5/6 в 50% и более клеток опухоли по сравнению с пациентами, не имеющими указанных факторов негативного прогноза, составляет 3,97 (95% ДИ 2,25-7,01) (р<0,001). При наличии дополнительных факторов неблагоприятного прогноза пациенту может быть рекомендовано выполнение цистэктомии.

Вид патентной защиты: приоритетная справка №а20150507.


Область применения: онкология, медицинская гистология, медицинская генетика, медико-генетическое консультирование. Метод внедрен в ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова».
Предложения по сотрудничеству: консультативная помощь при внедрении.


в начало med.by баннеры учреждения авторы расширенный поиск
Достижения медицинской науки Беларуси.
Copyright © 1997-2020 НИО РНМБ
Вопросы и комментарии просьба отправлять Администратору сайта