Цель - разработать программу ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования пациентов (семей) с распространенными формами наследственных моторно-сенсорных нейропатий и спиноцеребеллярных атаксий с целью снижения уровня инвалидности, повышения эффективности медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики в семьях высокого риска.

Наследственная моторно-сенсорная нейропатия (НМСН) - генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний периферической нервной системы, проявляющихся сходным клиническим симптомокомплексом прогрессирующей полинейропатии с преимущественным поражением мышц дистальных отделов конечностей. Суммарная частота различных форм НМСН варьирует от 1 до 4 на 10 тыс. населения и является самой высокой среди наследственных заболеваний периферической нервной системы; наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу. Несмотря на наличие нескольких типов и подтипов НМСН, обусловленных мутациями в разных генах, их клинические проявления довольно схожи, однако возраст дебюта и выраженность симптомов различается даже у носителей одного и того же патологического гена, в т.ч. в пределах одной семьи. Поэтому для уточнения нозологической формы НМСН необходимы медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика.

В результате оценки клинических данных в группах пациентов с НМСН IA, НМСН IB, НМСН IX и наследственной нейропатией с предрасположенностью к параличам от сдавления (ННППС) установлена выраженная меж- и внутрисемейная вариабельность по возрасту дебюта и тяжести клинической картины при всех изученных нозологиях.

В результате мутационного анализа генов PMP22, MPZ, GJB1 установлено соотношение подтипов доминантных форм НМСН I в исследуемой выборке пациентов: НМСН IА - 82,4%, НМСН IХ - 13,7%, НМСН IВ - 3,9%. Преобладающий тип нейропатии - НМСН IА, обусловленный дупликацией 17p11.2, что соответствует данным литературы. Показана генетическая гетерогенность НМСН I типа у белорусских пациентов: идентифицировано 5 новых мутаций - сплайсинговая мутация IVS1-2A>C в гене MPZ, ответственная за НМСН IВ и 4 мутации в гене GJB1 (Ser50Cys, Leu90Ile, Trp133Stop, Stop284Leu), обусловливающие НМСН IX.

На основании проведенного исследования разработан алгоритм медико-генетического консультирования пациентов/семей, отягощенных по НМСН I типа или ННППС, который включает клиническое и молекулярно-генетическое обследование, определяет последовательность анализа генов PMP22, MPZ, GJB1 с учетом распространенности мутаций, позволяет оптимизировать диагностический этап НМСН I типа и ННППС с учетом генетического варианта НМСН. ДНК-диагностика начинается с поиска дупликации гена PMP22 как наиболее частой причины НМСН I типа. Одновременно устанавливается или исключается делеция локуса 17р11.2, ответственная за развитие ННППС. При исключении дупликации/делеции с учетом пола пациента, типа наследования и анализа дифференцирующих клинических особенностей делается выбор последовательности поиска мутаций в генах MPZ или GJB1.

При отборе лиц для проведения ДНК-диагностики следует учитывать: для НМСН I:

· возраст дебюта полинейропатии;

· прогрессирующее течение;

· клинические данные: последовательное симметричное поражение дистальных групп мышц первоначально нижних, а затем верхних конечностей; выпадение СПР, прогрессирующие сенсорные расстройства в аналогичной последовательности;

· результаты ЭНМГ-исследования: симметричные демиелинизирующие, а в разгар заболевания аксонально-демиелинизирующие нарушения, симметричное непрерывное снижение скорости проведения импульса (СПИ) по исследуемым нервам, в первую очередь - по срединному (<38 м/с);

· тип наследования, характерный для НМСН I типа: аутосомно-доминантный (семейные и спорадические варианты) и Х-сцепленный доминантный.

для ННППС:

· возраст дебюта полинейропатии;

· прогрессирующее течение, наличие клинических и ЭНМГ-проявлений мононейропатии, возможность восстановления функции на раннем этапе заболевания, генерализация процесса - формирование полинейропатии на стадии развернутой клинической картины;

· аутосомно-доминантный тип наследования.

Идентификация мутации является важным этапом медико-генетического консультирования пациентов/семей, позволяет установить/подтвердить нозологический диагноз у пробанда, определить генетический статус родителей/родственников, оценить риск рождения больного ребенка у каждого заинтересованного члена семьи, провести дородовую ДНК-диагностику заболевания у плода.