Эффективная фармакотерапия депрессивных расстройств является одной из сложнейших задач в психиатрической практике. Несмотря на значительный арсенал антидепрессантов лечение эндогенной депрессии продолжает оставаться сложной практической задачей по ряду причин, среди которых важнейшая - недостаточная эффективность начальной монотерапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), развивающаяся резистентность к антидепрессантам при последующих попытках лечения, низкая приверженность пациентов лечению из-за побочных эффектов данных препаратов.

Одним из перспективных, теоретически обоснованных подходов является комбинированная фармакотерапия депрессии на основе принципа дополнения - одновременного или последовательного включения нескольких молекулярных мишеней, ответственных за реализацию антидепрессивного эффекта. Однако клиническая реализация данного подхода требует надежного экспериментального обоснования вследствие значительной непредсказуемости взаимодействия лекарственных средств, обладающих не только очевидными, хорошо известными свойствами, но и скрытым фармакодинамическим потенциалом. Кроме того, в силу особых требований комбинаторной фармакологии и этических ограничений в клинических испытаниях невозможно установить синергизм лекарственных средств. В этой связи настоящая экспериментальная работа посвящена изысканию синергических комбинаций антидепрессантов как основы для разработки более эффективных средств лечения депрессивных расстройств.

Методы исследования: комплекс поведенческих тестов, используемых при разработке и испытании антидепрессантов, включая «подвешивание за хвост» (мыши C57Bl/6), «вынужденное плавание» (мыши CBA, крысы Wistar), «открытое поле» (мыши разных линий), стандартная оценка общего состояния животных.

В результате исследования разработан интерактивный алгоритм изучения комбинаций антидепрессантов на основе синтеза методологии психофармакологических исследований с фундаментальными подходами к планированию эксперимента и современными приемами количественной оценки характера фармакодинамических взаимодействий на основе теории комбинаторного индекса Chou-Talalay. С использованием разработанного алгоритма изучены 34 бинарные комбинации антидепрессантов, сформированных на основе различных сочетаний 9 клинически значимых лекарственных средств, относящихся к 4 разным химическим классам. Для каждой комбинации установлены эффективность, дозовые закономерности действия, показан динамичный характер фармакодинамических взаимодействий, зависимый от доз, количественных соотношений, нейробиологического действия компонентов. По результатам исследования отобраны комбинации, наиболее перспективные для дальнейшего клинического изучения.

Впервые установлено, что антидепрессанты, блокирующие обратный нейрональный захват моноаминов, амитриптилин и венлафаксин реализуют сходные паттерны взаимодействия со средствами из группы СИОЗС: синергически взаимодействуют с сертралином (амитриптилин (21 мг/кг) + сертралин (30 мг/кг) - ΔE¹=+49%, р<0,01; CI²=0,81; венлафаксин (21 мг/кг) + сертралин (30 мг/кг) - ΔE=+79%, р<0,0004; CI=0,43) и эсциталопрамом (амитриптилин (7 мг/кг) + эсциталопрам (6 мг/кг) - ΔE=+79%, р<0,004; WI³=0,69; венлафаксин (7 мг/кг) + эсциталопрам (6 мг/кг) - ΔE=+26%, р<0,0004; CI=0,64) и антагонистически с пароксетином (8-24 мг/кг) и флувоксамином (12-36 мг/кг) - СI>1,2. Амитриптилин синергически взаимодействует с венлафаксином в равных дозах (21 мг/кг) - ΔE=+50%, р<0,009; CI=0,78. Выявлена аддитивная направленность взаимодействия СИОЗC: эсциталопрама (6 мг/кг) с сертралином (10 мг/кг), пароксетином (8 мг/кг) и флувоксамином (12 мг/кг) - ΔE_{эсциталопрам} составили +13%, +18% и +10% соответственно, а также пароксетина (24 мг/кг) с флувоксамином (36 мг/кг) - ΔE_{флувоксамин}=+37%.

Впервые показано, что антагонисты α₂-адренорецепторов миртазапин и миансерин различаются характером взаимодействия с СИОЗС: миртазапин (12-36 мг/кг) аддитивно взаимодействует с сертралином (10-30 мг/кг - ΔE_{миртазапин}=+35-74%, р<0,00002-0,0002; WI=1,02), флувоксамином (12-36 мг/кг - ΔE_{флувоксамин}=+34-28%, р<0,00001-0,0001; WI=1,05) и антагонистически с эсциталопрамом (6-18 мг/кг; WI=1,8), тогда как миансерин (12-36 мг/кг) антагонистически взаимодействует с сертралином (10-30 мг/кг; WI=1,2), пароксетином (8-24 мг/кг; WI>1,2), флувоксамином (12-36 мг/кг; WI=3,9). Миртазапин и миансерин взаимодействуют антагонистически с амитриптилином (7-21 мг/кг) (WI>1,4 и WI>3,2 соответственно) и двойственно с венлафаксином: в меньших дозах - синергически (комбинация миансерин (12 мг/кг) + венлафаксин (7 мг/кг) - ΔE=+34%, р<0,03; WI=0,63) или аддитивно (комбинация миртазапин (12 мг/кг) + венлафаксин (7 мг/кг) - ΔE=+26%, р<0,01; WI=1,04), при троекратном увеличении доз - антагонистически (миансерин или миртазапин (36 мг/кг) + венлафаксин (21 мг/кг); WI>1,4). Атипичный антидепрессант тианептин (15 мг/кг) аддитивно усиливает эффект сертралина (30 мг/кг) - ΔE_{тианептин}=+73%, р<0,01; WI=1,03.

Синергические или аддитивные комбинации антидепрессантов, выявленные на мышах, воспроизводят аналогичный характер взаимодействия у крыс в эквивалентных дозах: комбинация венлафаксин (25 мг/кг) + сертралин (10 мг/кг) -ΔE=+24%, р<0,002; WI=0,5; комбинация венлафаксин (75 мг/кг) + эсциталопрам (45 мг/кг) - ΔE=+35%, р<0,0002; WI=0,63; комбинация венлафаксин + амитриптилин (по 15-45 мг/кг) - ΔE=+14-45%, р<0,0001; WI=0,42-0,37; комбинация венлафаксин + миртазапин (по 60 мг/кг) - ΔE_{венлафаксин}=+12%, р=0,05; WI=1,0; комбинация амитриптилин (15-30 мг/кг) + сертралин (10-20 мг/кг) - ΔE=+23-33%, р<0,05; WI=0,43-0,35; комбинация амитриптилин (45 мг/кг) + эсциталопрам (60 мг/кг) - ΔE_{эсциталопрам}=+14%, р<0,05; WI=0,98.

Синергические комбинации антидепрессантов в эффективных дозах не изменяют вегетативный статус, локомоторную активность и эмоционально-поведенческую реактивность мышей линий C57Bl/6 и СВА в сравнении с контролем. Это в совокупности с данными об их специфической активности свидетельствует о том, что выявленные синергические комбинации антидепрессантов перспективны для разработки на их основе новых лекарственных средств и фармакотерапевтических подходов к лечению депрессивных расстройств.

¹ΔE, % - прирост эффекта комбинации по отношению к более эффективному из ее компонентов (%).
²CI - комбинаторный индекс (combination index).
CI<1 отражает синергизм, CI=1 - аддитивный эффект, CI>1 - антагонизм компонентов комбинации.
³WI - индекс Веба (Webb index).
WI<0,95 - синергизм; WI=0,95-1,05 - аддитивное взаимодействие; WI>1,05 - антагонизм.

Вид патентной защиты:

патент на изобретение №18820 от 30.06.2014, срок действия 3 года; патентовладелец: УО «Белорусский государственный медицинский университет»;
патент на изобретение №19491 от 24.06.2015, срок действия 3 года; патентовладелец: УО «Белорусский государственный медицинский университет»;
патент на изобретение №19492 от 24.06.2015, срок действия 3 года; патентовладелец: УО «Белорусский государственный медицинский университет»;
патент на изобретение №19858 от 05.11.2015, срок действия 3 года; патентовладелец: УО «Белорусский государственный медицинский университет».

Рекомендации по использованию: результаты настоящего исследования позволяют обосновать перспективность разработки новых лекарственных средств и фармакотерапевтических тактик лечения депрессивных расстройств на основе синергических комбинаций антидепрессантов, включая комбинации венлафаксина и амитриптилина, амитриптилина и сертралина, амитриптилина и эсциталопрама, венлафаксина и сертралина, венлафаксина и эсциталопрама, тианептина и сертралина.

Интерактивные алгоритмы изучения и обработки результатов комбинированного воздействия на биологические объекты, основанные на теории комбинаторного индекса Chou-Talalay «Интерактивный алгоритм расчета фармакодинамических взаимодействий лекарственных средств» и «Интерактивный алгоритм анализа комбинированного воздействия химических веществ (ксенобиотиков) и физических факторов в эксперименте», разработанные в рамках настоящего исследования, внедрены в виде лабораторной технологии в научно-исследовательскую работу УО «Белорусский государственный медицинский университет» (удостоверения на рационализаторские предложения № 46 от 10.10.2012 и № 11/2014 от 18.05.2014; акты об использовании от 25.09.2012 и 31.03.2014; акт внедрения от 24.01.2014).

Результаты настоящего исследования внедрены в виде лекционного материала в учебный процесс на фармацевтическом факультете УО «Белорусский государственный медицинский университет» (акт внедрения от 29.01.2014), а также могут быть использованы при подготовке специалистов разного профиля в области медицины и биологии на первой и второй ступенях высшего образования.