Цель исследования - разработать систему диагностики, ведения беременных с плацентарными нарушениями при внутриутробной гипоксии и задержке роста плода на основе определения типов маточно-плацентарного кровоснабжения и тромбоцитарно-эндотелиального взаимодействия, патогенетических вариантов плацентарного ангиогенеза.

Обследовано 565 женщин и их 533 новорожденных, из которых сформированы клинические группы для ретроспективного случай-контроль и открытого проспективного контролируемого исследований.

Новизна полученных результатов:

Впервые определены 3 клинико-патогенетических варианта гипоксии плода (гипоксический, гипероксический с задержкой роста плода, внутриутробная гипоксия без нарушения роста плода), характеризующиеся ангиогенным дисбалансом, изменениями маточно-плацентарного кровотока и 3-х фазным нарушением гемодинамики плода, что позволило дифференцировать ведение беременности и родов при гипоксии плода. Впервые разработан метод диагностики плацентарных нарушений по данным 3D-допплерометрии плаценты, позволяющий при снижении индекса васкуляризации менее 12,4% в 7-15 недель гестации выявлять плацентарные нарушения с высоким риском неразвивающейся беременности и задержки роста плода. Впервые разработан метод диагностики приращения плаценты по данным 3D-допплерометрии, позволяющий при увеличении индекса васкуляризации более 32% в 18-24 недели выявлять врастание плаценты в матку. Научно обоснован, разработан и внедрен метод терапии плацентарных нарушений на основе назначения дидрогестерона и ацетилсалициловой кислоты в I-II триместрах, низкомолекулярных гепаринов во II-III триместрах, который снижает частоту плацента-ассоциированных осложнений и улучшает перинатальные исходы. Выявлено, что приём дидрогестерона и ацетилсалициловой кислоты в I-II триместрах усиливает васкуляризацию ложа плаценты и нормализует продукцию ангиогенных факторов (плацентарный фактор роста PlGF, васкулярный эндотелиальный фактор роста VEGF), создавая условия для полноценного плацентогенеза. Обнаружено, что прием ацетилсалициловой кислоты во II триместре снижает экспрессию антиангиогенных рецепторов-1 к васкулярному эндотелиальному фактору роста sVEGFR-1, предотвращая или ослабляя проявления преэклампсии и задержки роста плода. Доказано, что введение низкомолекулярных гепаринов увеличивает экспрессию ангиогенного и эндотелийпротективного рецептора-2 к васкулярному эндотелиальному фактору роста sVEGFR-2, препятствуя прогрессированию плацента-ассоциированных осложнений.

Основные научные результаты:

1. Ранние плацента-ассоциированные осложнения (неразвивающаяся беременность, самопроизвольный выкидыш) возникают в условиях снижения индекса васкуляризации плаценты менее 10,8% в 7-15 недель; поздние плацента-ассоциированные осложнения (внутриутробная гипоксия, задержка роста плода) формируются при уменьшении индекса васкуляризации плаценты менее 12,4% в 7-15 недель и индекса перфузии менее 44,0 в 15-28 недель гестации.

2. Дисбаланс ангиогенных факторов во II-III триместрах предопределяет развитие 3-х вариантов гипоксии плода:

а. гипоксический с задержкой роста плода формируется в условиях антиангиогенного дисбаланса sVEGFR-1/PlGF>53;

б. гипероксический с задержкой роста плода - на фоне ангиогенного дисбаланса sVEGFR-2/VEGF>490;

в. внутриутробная гипоксия без нарушения роста плода - при sVEGFR-2/VEGF в пределах 240-490.

3. Ангиогенный дисбаланс во II-III триместрах индуцирует у беременных тиреоидную гипофункцию, тромботическую готовность и эндотелиоз. При гипоксической задержке роста плода усиливается тромбоцитопоэз (рост степени анизоцитоза и объема тромбоцитов, коэффициента больших тромбоцитов, р<0,01) и эндотелиоз (рост эндотелина-1 в 2 раза, р<0,05); у 28% снижается тиреоидная функция. Гипероксическая задержки роста плода сопровождается истощением пула полноценных зрелых тромбоцитов (снижение степени анизоцитоза и объема тромбоцитов, коэффициента больших тромбоцитов, р<0,01). При внутриутробной гипоксии без нарушения роста плода растет частота необратимой индуцированной агрегации тромбоцитов (р<0,05).

4. Гипоксия плода характеризуется 3 типами маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики по данным 2D/3D-допплерометрии. Для гипоксической задержки роста плода характерен гиповаскуляризационно-гипоперфузионный тип кровоснабжения плаценты со снижением индексов васкуляризации и кровотока (р<0,01), нарушением фетальной гемодинамики до 28-й недели и децентрализацией в течение 10-28 дней. Гипероксическая задержка роста плода характеризуется гиповаскуляризационно-гиперперфузионным типом кровоснабжения плаценты со снижением индекса васкуляризации и ростом индекса кровотока (р<0,01), нарушением фетальной гемодинамики с 31-й недели и децентрализацией в течение 15-31 дня. Для внутриутробной гипоксии без нарушения роста плода характерен гипоперфузионный тип кровоснабжения плаценты со снижением индекса кровотока (р<0,01), нарушением церебральной гемодинамики у плода к 37-й неделе и децентрализацией через 1-10 дней.

5. Прогрессирование гипоксии плода характеризуется прогредиентным ухудшением его состояния с трехфазным нарушением гемодинамики: прецентрализация (маловодие, низкорезистентный кровоток в средней мозговой артерии), централизация (церебро-плацентарное соотношение <1), децентрализация (патологический кровоток в венозном протоке, вариабельность по кардиотокографии <4 мс, биофизический профиль плода <6 баллов).

6. Терапия плацентарных нарушений дидрогестероном (7-20-я недели гестации) и ацетилсалициловой кислотой (13-26-я неделя гестации) в 2 раза повышает васкуляризацию плаценты, вызывает ангиогенный и эндотелийпротективный эффекты (в крови рост PlGF в 3 раза, снижение sVEGFR - 1 и эндотелина-1 в 2-4 раза, р<0,05). Терапия плацентарных нарушений низкомолекулярными гепаринами с 18-24-й недели гестации оказывает ангиогенное и эндотелийпротективное действие (в крови рост sVEGFR-2 и PlGF в 2-5 раз, снижение sVEGFR-1 и эндотелина-1 в 6-9 раз, р<0,05). Такая терапия снижает риск задержки роста плода и асфиксии новорождённых в 6-7 раз, преэклампсии и перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии в 4-5 раз (р<0,01).

7. Вариант гипоксии и фаза нарушения гемодинамики плода определяют время и способ родоразрешения. При гипоксической задержке роста плода -родоразрешение в фазу централизации до 34 недель, при гипероксической задержке роста плода и внутриутробной гипоксии без нарушения роста плода - родоразрешение в фазу прецентрализации в 34-37 недель или до появления прецентрализации после 37 недель гестации. При обнаружении в 18-24 недели 2D/3D-ультразвуковых признаков глубокой инвазии ворсин в матку (немигрирующая плацента с васкуляризацией более 32% в зоне истончения рубца на матке) - досрочное плановое оперативное родоразрешение после 34 недель, при подозрении на субмукозную инвазию ворсин в миометрий (плацента с васкуляризацией более 32%, слияние межворсинчатого и котиледонного кровотока) - плановое родоразрешение после 37 недель в стационаре III-IV уровня.

Вид патентной защиты:

1. Способ прогнозирования риска осложнённого течения беременности и родов : пат. 19746 Респ. Беларусь : МПК А61В8/00 (2006.01) / М. П. Фомина, Т. С. Дивакова ; дата публ.: 30.12.2015.

2. Способ прогнозирования высокого риска самопроизвольного аборта : пат. 20050 Респ. Беларусь : МПК А61В8/06 / М. П. Фомина, Т. С. Дивакова ; дата публ.: 30.04.2016.