Опухоли ЦНС - наиболее распространенная группа солидных опухолей у детей и подростков. Неспецифическая мультимодальная терапия, включающая хирургическое лечение, лучевую терапию, системную полихимиотерапию, значительно улучшила результаты лечения пациентов с данными новообразованиями, однако уровень рецидивирования и смертности остается высоким. Проводимые в настоящее время исследования направлены на определение молекулярно-биологических и генетических особенностей опухолевых клеток, которые могут использоваться в качестве диагностических маркеров благоприятного или неблагоприятного прогноза, а также дополнительных критериев стратификации больных по группам риска В дальнейшем это может привести к интенсификации проводимой терапии для одной группы пациентов и редукции для другой, что повлияет в целом на результаты лечения пациентов с опухолями головного мозга. Таким образом, в рамках данного научного направления нами был разработан комплексный метод прогнозирования биологического поведения нейроэпителиальных опухолей у детей, позволяющий выявить группу риска прогрессирования наиболее распространенных опухолей нервной системы.

Область применения разработанного метода включает определение прогноза в двух наиболее крупных группах нейроэпителиальных опухолей у детей - медуллобластомы и глиомы. Данный метод направлен на выявление специфичных для каждого типа медуллобластом генетических изменений с помощью определения иммуногистохимических (GAB1, NGFR, beta-catenin, p53) и цитогенетических маркеров (i17, mono6/del6q, ampMYCN, ampMYCC) с целью оценки прогноза и коррекции терапии опухолей. В зависимости от выявленного сочетания данных молекулярных маркеров определяется молекулярная подгруппа. Медуллобластомы могут быть отнесены в WNT, SHHр53^-, SHHр53⁺, нон-WNT/SHH ampC-MYC^- или нон-WNT/SHH ampC-MYC⁺ подгруппы. Опухоли из подгруппы WNT входят в группу низкого риска прогрессирования заболевания, опухоли из подгрупп SHHр53^- и нон-WNT/SHH ampC-MYC^- - в группу промежуточного риска и опухоли из подгрупп SHHр53⁺ и нон-WNT/SHH ampC-MYC⁺ - в группу высокого риска.

В ходе ретроспективного исследования, включавшего 63 случая медуллобластомы, было выявлено, что метастазы на момент диагностики достоверно чаще выявлялись в подгруппе нон-WNT/SHH C-MYC⁺ (р<0,001). Классический вариант гистологического строения был распространен в подгруппах WNT и нон-WNT/SHH C-MYC^-, десмопластический - в подгруппе SHHp53^- (р<0,011). Наиболее низкая трехлетняя бессобытийная выживаемость (17) отмечена в подгруппе нон-WNT/SHH C-MYC⁺ и (23 %) в подгруппе SHHp53⁺, наибольшая - в подгруппе WNT (100 %). Общая выживаемость в подгруппах WNT - (100 %), SHHp53 - (100 %); SHHp53⁺ - (42 %); нон-WNT/SHH C-MYC^- - (80 %); нон-WNT/SHH C-MYC⁺ - (33 %).

Для получения информации о биологическом поведении глиальных опухолей у детей метод подразумевает использование следующих молекулярных маркеров - уровень экспрессии pERK1/2, BRAF V600E, H3K27me, ATRX, p53, IDH1R132H и наличия делеции CDKN2A. В зависимости от выявленного сочетания данных молекулярных маркеров определяется суррогатная молекулярная подпись H3K27me loss/ATRX±/p53+, IDH1R132H^-/ATRXloss/p53⁺, IDH1R132H^-/BRAFV600E⁺/pERK1/2⁺/delCDKN2A⁺ или IDH1R132H⁺/ATRXloss^±/p53^±. Пациенты без указанных молекулярных маркеров классифицируются в группу низкого риска прогрессирования заболевания; с наличием суррогатной молекулярной подписи IDH1R132H⁺/ATRXloss^±/p53^± классифицируются в промежуточную группу риска.

Анализ выживаемости детей, имеющих опухоли с разными суррогатными молекулярными подписями, проведенный в когорте из 42 пациентов, показал, что для пациентов с суррогатными молекулярными подписями - H3K27me loss/ATRX^±/p53⁺, IDH1R132H^-/ATRXloss/p53⁺, IDH1R132H^-/BRAFV600E⁺/pERK1/2⁺/delCDKN2A⁺ характерна низкая общая выживаемость - 0, 48±19 и 33±27 % соответственно. Группа пациентов с подписью IDH1R132H+/ATRXloss±/p53± имела более благоприятный прогноз с бессобытийной выживаемостью 33±27 и общей - 67±27 %.

Выявление маркеров BRAFV600E и delCDKN2A в ткани низкозлокачественных глиом у детей имеет независимое прогностическое значение. В группу высокого риска возникновения рецидива можно отнести пациентов с нерадикально удаленной опухолью и наличием одного из молекулярных маркеров BRAF V600E или delCDKN2A. Анализ бессобытийной выживаемости Каплан-Майер подтверждает данную гипотезу (p<0,0001). Согласно данной схеме стратификации бессобытийная выживаемость пациентов благоприятной группы риска составляет 77,1 %, неблагоприятной - 22,9 %.

Разработанный метод, основанный на изучении молекулярных опухолевых маркеров (включающий выделение подгрупп медуллобластом WNT, SHH, нон-WNT/SHH C-MYC^-, нон-WNT/SHH C-MYC⁺, выявление в ткани глиом мутаций IDH1/IDH2, p53, мутация BRAF V600Е, делеции CDKN2A), связанных с биологическим поведением неопластического процесса, имеет выраженное диагностическое и прогностическое значение и позволяет получить дополнительную информацию, которая может стать основой для коррекции терапии, что является актуальным для практической детской онкологии.