Тромботические события (тромбоз центральных, поверхностных и глубоких вен конечностей, сосудов паренхиматозных органов, легочной артерии, венозных синусов твердой мозговой оболочки), осложняют протокольное лечение пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с частотой от 1,8 до 15 %, составляя в среднем 6 %, а в возрасте старше 15 лет - 21 %. Наиболее серьезные проблемы в лечении пациентов с тромбозами связаны с выбором дозы антикоагулянта в случаях химиоиндуцированной тромбоцитопении. Нами разработана модификация расчета редуцированной терапевтической дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ) в случае химиоиндуцированной тромбоцитопении (100-20)х10⁹/л. Суть модификации заключалась в снижении терапевтической дозы НМГ пропорционально снижению содержания тромбоцитов в периферической крови менее 100х10⁹/л, например, при числе тромбоцитов 75х10⁹/л вводили 75 антиХа МЕ/кг, 40х10⁹/л - 40 антиХа МЕ/кг. При числе тромбоцитов менее 20х10⁹/л (менее 30х10⁹/л при наличии признаков синдрома системного воспалительного ответа - ССВО) прекращали введение НМГ, выполняли трансфузию тромбоцитарной донорской массы. После достижения минимального гемостатического порога для тромбоцитов более 20х10⁹/л (более 30х10⁹/л при наличии признаков ССВО) возобновляли введение НМГ в дозе, пропорциональной содержанию тромбоцитов периферической крови. После восстановления числа тромбоцитов более 100х10⁹/л продолжали противотромботическое лечение дальтепарином натрия или надропарином кальция в суточной дозе 150-200 антиХа МЕ/кг, согласно инструкции.

Цель исследования - оценить эффективность предлагаемого нами метода антикоагулянтной терапии при тромбозах на фоне химиоиндуцированной тромбоцитопении у детей, подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом.

Пролечено с 2008 по 2017 гг. 592 пациента с ОЛЛ (de novo), получивших интенсивную полихимиотерапию (ПХТ) на базе ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» Республики Беларусь (далее - Центр). Из 592 пациентов с ОЛЛ лечение у 42 осложнено венозным тромбозом (ВТ) различной локализации. Все 42 пациента с ВТ после оформления информированного согласия (протокол противотромботической терапии и информированное согласие утверждены этическим комитетом Центра) получали антикоагулянтную терапию лекарственными средствами, содержащими нефракционированный гепарин (НФГ) или НМГ.

Химиоиндуцированная тромбоцитопения от 100 до 50х10⁹/л в динамике лечения по поводу тромбоза была зарегистрирована у 1/3 пациентов (12 из 42). Продолжительность тромбоцитопении составила от 7 до 21 дня (медиана - 15 дней), с последующим снижением содержания тромбоцитов в периферической крови от 50 до 35х10⁹/л у 7 пациентов на протяжении 4-10 дней (медиана 7 дней). С учетом химиоиндуцированной тромбоцитопении выделено две группы: первая группа - 30 пациентов, получавших терапевтическую дозу антикоагулянта на протяжении всего периода противотромботической терапии, и вторая - 12, получавших редуцированную дозу НМГ на этапе химиоиндуцированной тромбоцитопении с последующим переходом на терапевтическую дозу.

Среди 592 пациентов, получавших с 2008 по 2017 гг. лечение по поводу ОЛЛ на протоколах «ALL-MB-2008» и «ALL-MB-2015», кумулятивная частота тромбозов составила (7,5±1,1 %).

Терапевтическую дозу дальтепарина натрия 150-200 МЕ/кг/сут на протяжении всего этапа противотромботического лечения получали 30 пациентов. К концу 3 ч после очередной подкожной инъекции 50 % терапевтической суточной дозы антикоагулянта, выполняемой с интервалом 12 ч, активность НМГ в большинстве случаев достигала 0,61 (0,5-0,95) антиХа МЕ/мл, что соответствовало терапевтическому диапазону. Полная реканализация тромбированного сосуда выявлена у 19, частичная - 6, облитерация преимущественно внутренней яремной вены имела место у 5. Продолжительность антикоагулянтной терапии до 1 мес. имела место у 4 пациентов; от 2 до 3 мес. - 8; 4-6 мес. - 12; 7-12 мес. - 4. Более 24 мес. варфарин получали 2 пациента с гетерозиготной мутацией 20210 G>А и 1691 G>A и повторным тромбозом, возникшим de novo после достигнутой ранее частичной реканализации вен. Кровотечений, представляющих угрозу для жизни, требующих гемотрансфузии и восполнения объема циркулирующей крови не было; случаев смерти в результате осложнений антикоагулянтной терапии не отмечено.

На период снижения содержания тромбоцитов в крови от 100 до 35х10⁹/л редуцированную от 100 до 30 антиХа МЕ/кг пропорционально их количеству суточную дозу дальтепарина натрия получали 12 пациентов второй группы. На пике тромбоцитопении внутривенное введение с постоянной скоростью редуцированной суточной дозы дальтепарина натрия обеспечивало повышение активности НМГ в крови до 0,35 (0,25-0,52) антиХа МЕ/мл. После восстановления содержания тромбоцитов в крови более 100х10⁹/л возобновляли подкожное введение НМГ в суточной дозе 150-200 антиХа/кг. К концу 3 ч после очередного подкожного введения 50 % терапевтической дозы антикоагулянта, вводимой с интервалом 12 ч, активность НМГ составляла 0,55 (0,3-0,85) антиХа МЕ/мл. Полная реканализация тромбированного сосуда выявлена у 8 пациентов, частичная - 2, облитерация вены - 2. Продолжительность антикоагулянтной терапии до 1 мес. - 3 пациента, от 2 до 3 мес. - 4, 4-6 мес. - 3, 7-12 мес. - 2. В состоянии тромбоцитопении 28х10⁹/л на фоне септического шока у 1 взрослого пациента с тромбозом бедренной вены возникло желудочно-кишечное кровотечение, потребовавшее многократных трансфузий эритроцитарной и донорской тромбоцитарной массы. Длительное кровотечение определило противопоказания для продолжения антикоагулянтной терапии; пациент умер. Взаимной сопряженности между режимом дозирования и исходом тромбоза не выявлено (для шестипольной таблицы χ² = 0,494; p = 0,78). Данное обстоятельство указывало на то, что редуцирование терапевтической дозы НМГ по предлагаемой схеме не повлияло на исход тромбоза в анализируемых группах.

Бессобытийная выживаемость пациентов с ОЛЛ в анализируемой группе при тромбозе составила 83,0±8,0 %, что не отличалось (р = 0,654) от лиц без тромбозов - 81,0±2,0 %.

Наличие венозного тромбоза на фоне предлагаемой схемы антикоагулянтной терапии с применением низкомолекулярных гепаринов не привело к снижению бессобытийной выживаемости пациентов с ОЛЛ по сравнению с лицами, не имевшими тромбоза. Редуцирование терапевтической дозы НМГ по предлагаемой нами схеме не повлияло на исход тромбоза в анализируемых группах.