Во всем мире протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) основаны на риск-адаптивной терапии, т. е. поиске факторов для стратификации по группам риска для наиболее оптимального лечения пациентов, что позволило достичь высоких результатов. Однако рецидив ОЛЛ по-прежнему является наиболее частой причиной плохого исхода, и, как правило, его сложно прогнозировать. Основной задачей является поиск генетических событий, связанных с развитием рецидива. Согласно многочисленным данным аберрации IKZF1 являются ранним событием лейкозогенеза и практически всегда наследуются в рецидивном клоне опухолевых клеток.

Цель исследования - оценить влияние аберраций гена IKZF1 на эффективность и исход терапии ОЛЛ в комплексе с другими цитогенетическими, генетическими и иммунофенотипическими признаками при использовании протоколов лечения Москва-Берлин (MB).

Исследуемая группа пациентов

В исследование включено 217 пациентов с первичным В-ОЛЛ, вышедших в полную ремиссию. Все пациенты были диагностированы в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии с 2002 по 2017 гг. и проходили лечение с использованием протоколов MB.

Методы анализа аберраций гена IKZF1

Уровень экспрессии изоформ Ikaros определяли количественно в 9 отдельных полимеразных цепных реакциях (ПЦР) в «реальном времени», как описано ранее.

Для выявления делеций IKZF1 использовали два метода на основе ПЦР: анализ наиболее распространенных делеций экзонов 1-6 (ΔEx1-6) и 3-6 (ΔEx3-6) методом ПЦР и анализ четырех типов делеций (ΔEx1-6, 3-6, 1-7 и 3-7) методом мультиплексной флуоресцентной ПЦР с фрагментным анализом.

Статистический анализ

Время выживаемости без рецидива рассчитывалось от даты выхода в полную ремиссию до даты рецидива. Сравнение параметров по подгруппам проводилось с использованием критериев Пирсона, Манна-Уитни, точного критерия Фишера; лог-рангового критерия Мантеля-Хензеля. Значения р<0,05 считались статистически значимыми.

Статус гена IKZF1 считали «аберрантным» в случае обнаружения делеции с использованием ПЦР и/или сверхэкспрессии одной или более коротких изоформ. Группа со статусом гена «IKZF1 аберрантный» включала 21 пациента и 196 были включены в группу «IKZF1 нормальный» (таблица 1).

Таблица 1. - Сравнительный анализ клинических характеристик исследуемой группы пациентов в зависимости от статуса IKZF1

В группе пациентов с аберрациями IKZF1 инициальный лейкоцитоз >30x10⁹/л регистрировался чаще по сравнению с группой без аберраций (p = 0,019); пациенты с аберрациями были старше (р = 0,004).

Аберрации IKZF1 чаще выявлялись у пациентов с транслокацией BCR/ABL1 (p = 0,041), при транслокации TEL/AML1 случаев аберраций IKZF1 не обнаружено (p = 0,016).

При анализе показателей раннего ответа выявлено, что наличие аберраций IKZF1 сопровождалось замедленным клиренсом бластных клеток: уровень МРБ на 15-й день химиотерапии был значительно выше, чем у лиц без аберраций (более 1 % клеток на 15-й день терапии у 62,5 и 31,8 % соответственно; р = 0,028). Аналогичные различия были получены на 36-й день терапии (более 0,01 % клеток на 36-й день терапии у 82,4 и 46,1% пациентов соответственно; р = 0,009).

Период наблюдения для оценки отдаленных результатов лечения составил 78,5 мес. Частота рецидивов была более чем в 2 раза выше в группе пациентов с аберрациями (52,4 против 21,4 %) (таблица 2).

Таблица 2. - Результаты лечения в исследуемой группе пациентов (n = 217), все группы риска

	IKZF1 нормальный, n = 196	IKZF1 аберрантный, n = 21	р
	n (%)	n (%)
Исход лечения
Частота рецидивов	42 (21,4)	11 (52,4)
CCR	150 (76,5)	9 (42,9)
Пятилетняя БРВ	78,3±0,03	50,0±0,11	0,001

Только 42,9 % пациентов с аберрациями находятся в полной цитологической ремиссии (CCR), тогда как в группе с нормальным статусом гена - 76,5 %.

Пятилетняя БРВ составила 50,0±0,11 % в группе с аберрациями против 78,3±0,03 % в группе с нормальным статусом гена IKZF1 (p = 0,001) (рисунок (A)). Указанные выше различия в показателях выживаемости были достигнуты за счет пациентов SRG (рисунок (B-D)).