Цель исследования - разработать и внедрить метод метрономной поддерживающей химиотерапии пациентов с диссеминированным колоректальным раком (КРР) с целью повышения эффективности лечения данной группы пациентов.

Сущность достижения. Разработанный метод заключается в назначении поддерживающей химиотерапии в метрономном режиме пациентам с диссеминированным колоректальным раком на основании выявления у них молекулярно-генетических факторов чувствительности к данному виду лечения. После завершения индукционной терапии первой линии по схеме FOLFOX или XELOX пациентам, у которых выявлены предикторы чувствительности к метрономной химиотерапии, назначается лечение по схеме: капецитабин 500 мг 3 раза в сут и эндоксан 50 мг в сут в таблетированной форме. Лекарственные средства принимаются до прогрессирования опухолевого процесса или появления признаков непереносимой токсичности.

Новизна достижения. Впервые разработан метод метрономной химиотерапии у пациентов с диссеминированным колоректальным раком; изучена взаимосвязь экспрессии генов VEGFR1, VEGFR2, TP, DPD и TS, полиморфизма K-RAS в опухолевой ткани, уровня VEGF в сыворотке крови пациентов с колоректальным раком с чувствительностью к метрономной химиотерапии; создана методика молекулярно-генетической оценки чувствительности пациентов к метрономной химиотерапии. В Республике Беларусь изучение эффективности метрономных режимов химиотерапии на основании молекулярных предикторов чувствительности до настоящего времени не проводилось.

Количественные характеристики метода. Анализ эффективности разработанного метода проведен путем сопоставления результатов лечения: группа сравнения (стандартная химиотерапия; n = 70) и основная группа (метрономная химиотерапия; n = 70).

С целью определения влияния изучаемых факторов (уровни белка VEGF, экспрессия генов VEGFR1, VEGFR2, DPD, TP и TS, полиморфизм гена K-RAS) на эффективность метрономной терапии посредством оценки выживаемости пациентов с КРР выполнен регрессионный анализ Кокса (уни- и мультивариантный). Полученные данные свидетельствуют о том, что увеличение относительного уровня экспрессии гена TP достоверно ассоциировано с меньшей вероятностью неблагоприятного исхода (прогрессирования заболевания) (p = 0,0015), а относительных уровней экспрессии генов TS, DPD и VEGFR1, наоборот, с более высокой вероятностью дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса (p = 0,0201; 0,0200 и 0,0264 соответственно) на фоне метрономной терапии КРР.

На основании результатов молекулярно-генетических исследований разработан алгоритм оценки прогностических факторов для назначения метрономной поддерживающей химиотерапии. В качестве пороговых значений наличия чувствительности определены: относительный уровень экспрессии гена TP менее либо равный 6,850 отн. ед.; относительный уровень экспрессии гена TS более 6,641 отн. ед.; относительный уровень экспрессии гена DPD более 6,059 отн. ед.; относительный уровень экспрессии гена VEGFR1 более 5,456 отн. ед.

Непосредственная эффективность лечения оценена у 60 пациентов основной группы; у 10 (16,7 %) в качестве лучшего ответа на лечение зарегистрирован частичный эффект; у 29 (48,3 %) - стабилизация опухолевого процесса. Всего положительный эффект отмечен в 39 случаях (65 %). Прогрессирование опухолевого процесса наступило у 21 человека, при этом время от начала химиотерапии до прогрессирования заболевания составило от 5,8 до 20,6 мес. Поддерживающую химиотерапию в метрономном режиме пациенты получали от 2,3 до 12,0 мес., ее средняя продолжительность составила 6,3 мес. Медиана времени до прогрессирования от начала химиотерапии первой линии в основной группе и группе сравнения составила 9,0 и 7,4 мес. соответственно при наличии статистически значимых различий (p = 0,007). Медиана общей выживаемости в группе, получавшей метрономную химиотерапию, составила 22,9 мес., что достоверно значительно превышает соответствующий показатель в группе сравнения, равный 14,7 мес. (p = 0,03).

Отмечена хорошая переносимость разработанного метода лечения. За период наблюдения всего зарегистрировано 35 случаев различных видов токсичности 1-3 степени, что у 7 пациентов потребовало снижения дозы капецитабина до 500 мг в сут, после чего токсические явления разрешились.

В качестве возможных клинико-лабораторных факторов прогноза, влияющих на эффективность лечения с использованием нового метода, изучены пол и возраст пациентов, уровни опухолевых маркеров РЭA и СA19-9, белка VEGF (VEGF-A, VEGF-С и VEGF-D) в сыворотке крови. Полученные данные свидетельствуют о том, что высокие уровни опухолевых маркеров достоверно ассоциированы с более высокой вероятностью неблагоприятного исхода (p = 0,006, p = 0,005 для РЭA и СA19-9 соответственно). Кроме того, снижение значений сывороточных маркеров белка VEGF в динамике может является потенциальным маркером ответа опухоли на проводимое лечение, однако, различия не являются статистически значимыми (p = 0,3, p = 0,68 и p = 0,082 для VEGF-A, VEGF-С и VEGF-D соответственно).

Преимущества по сравнению с отечественными и зарубежными аналогами. Разработанный метод не имеет отечественных аналогов. В соответствии с результатами международных клинических исследований медиана времени до прогрессирования у пациентов с диссеминированным колоректальным раком, получающих метрономную химиотерапию, составляет 8,6 мес. При применении разработанного метода данный показатель достигает 9,0 мес.