Вероятность возникновения гепатотоксических осложнений полихимиотерапии (ПХТ) является одной из главных причин необходимости снижения доз химиопрепаратов и отсроченных циклов химиотерапии. Побочные эффекты, оказывающие неблагоприятное влияние на результаты лечения, становятся все более значимыми, что необходимо учитывать и активно изучать механизмы негативного действия химиотерапии (возможную гепатотоксичность) и методы, позволяющие их диагностировать. Эти факторы ухудшают результаты лечения. Следует отметить, что до настоящего времени не определено, с чем связана явно выраженная предрасположенность одних пациентов к гепатотоксическому действию ПХТ в сравнении с другими, получающими ПХТ в таком же режиме.

В этой связи проводится активный поиск лабораторных критериев, которые могут оказать помощь в оценке предрасположенности к гепатотоксичности ПХТ при поступлении пациентов в стационар и мониторинге в процессе лечения.

Универсальной реакцией на повреждение печени является фиброз. Количественные показатели тяжести фиброза - это достоверный индикатор прогрессирования патологии печени; их определение прогностически значимо и используется как один из важнейших параметров для выработки объективного подхода к схеме лечения и его мониторингу. В ряде международных проектов показано, что наилучшие результаты дает сочетанное применение нескольких тестов, которые в удачных комбинациях надежно определяют отсутствие или наличие поражения печени.

Цель исследования - разработать метод неинвазивной оценки гепатотоксичности схем ПХТ у пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР) на основе комплексного определения сывороточных маркеров фиброгенеза и нарушения функции клеток печени.

Сущность достижения: на основе исследуемых показателей крови создана многофакторная регрессионная модель, включающая слабо коррелирующие между собой показатели (P3NP и МНО) и на ее основе - метод оценки вероятности гепатотоксических осложнений для выявления пациентов с высокой и низкой вероятностью развития гепатотоксичности ПХТ до начала и в динамике противоопухолевого лечения.

Новизна достижения: определена информативная значимость всех исследуемых факторов в диагностике гепатотоксичности и прогнозе заболевания. Разработан метод малоинвазивной оценки гепатотоксичности схем ПХТ у пациентов с МКРР на основе комплексного определения сывороточных маркеров, который позволит применять адекватные схемы химиотерапевтического лечения лиц с данной локализацией рака за счет своевременной коррекции гепатотоксических эффектов, а также снизить количество осложнений ПХТ и летальность.

Количественные характеристики метода. В результате исследования определено содержание прямых маркеров фиброза печени: гиалуроновой кислоты (HA), аминотерминального фрагмента проколлагена III (P3NP), матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТIMP-1); показателей билиарного поражения печени; маркеров нарушения функции клеток печени; показателей коагулограммы в крови 44 пациентов с МКРР до начала лечения. У 39 пациентов с МКРР все показатели определяли в динамике ПХТ: 123 курса ПХТ по схеме FOLFOX (5-FU/лейковорин/оксалиплатин), 54 курса - по схеме FOLFIRI (5-FU/ лейковорин/иринотекан). Гепатотоксические осложнения ПХТ устанавливались по данным клинических, инструментальных и морфологических методов исследования.

С целью создания прогностической модели для всех исследуемых лабораторных показателей у пациентов с МКРР построили ROC-кривые и рассчитали площадь под ними (AUC). Отобрали наиболее информативные показатели с максимальными значениями AUC. Установлено, что факторами, минимально коррелирующими между собой, и максимально с развитием гепатотоксичности явились показатели прямого маркера фиброгенеза - P3NP и МНО.

Методом мультивариантного анализа с использованием бинарной логистической регрессии создано многофакторное регрессионное уравнение и на его основе - метод оценки вероятности гепатотоксических осложнений при ПХТ МКРР на основе показателей прямого маркера фиброгенеза P3NP и МНО. Создание прогностической модели позволит своевременно назначать гепатотропную терапию и будет способствовать оптимизации лечения.

При практическом использовании метода полученные показатели вносят в регрессионное уравнение и рассчитывают его значение:

где Z - показатель регрессионной функции, пороговое значение которой составляет 0,53.

При значении Z<0,53 у пациента прогнозируется низкий риск гепатотоксичности ПХТ, при Z≥0,53 - высокий риск гепатотоксичности ПХТ. Чувствительность, специфичность и эффективность метода, составили 76,3, 81,2 и 78,7 % соответственно.

Преимущества по сравнению с отечественными и зарубежными аналогами. Отечественных аналогов не найдено. Эффективность разработанного метода оценки вероятности гепатотоксичности при ПХТ колоректального рака на 14,7 % превосходит мировые аналоги. В частности, для анализа степени фиброза, определяемого по данным биопсии, по показателям шкалы BARD чувствительность составила 51 %, специфичность - 77 %, эффективность - 64 % (Бабак О. Я. и др., 2012).

Утверждена Министерством здравоохранения Республики Беларусь и издана инструкция по применению № 057-0519 от 17.05.2019.