Цель исследования - повысить эффективность комплексного лечения местнораспространенного рака желудка (РЖ) путем применения перфузионной интраоперационной интраперитонеальной химиотерапии в сочетании с адъювантной системной полихимиотерапией.

Сущность достижения. Разработанный метод предполагает после выполнения радикальной хирургической операции, завершения формирования анастомозов и ушивания лапаротомной раны перфузионную интраоперационную интраперитонеальную термохимиотерапию (ИИТХТ) при температуре 42 °С в течение 1 ч (цисплатин 50 мг/м² и доксорубицин 50 мг/м²). Адъювантная полихимиотерапия (АПХТ) проводилась через 30±3 дня после хирургической операции по схеме, включающей оксалиплатин 100 мг/м² (1-й день курса) в сочетании с капецитабином 1000 мг/м² или тегафуром 10-15 мг/кг 2 раза/сут (1-14-й день курса); всего 8 курсов.

Новизна достижения заключается в разработке и оптимизации для конкретного клинического использования нового и ранее не применявшегося в Республике Беларусь и за ее пределами метода комплексного лечения местно-распространенного РЖ.

Количественные характеристики метода. Эффективность разработанного метода определена на выборке из 142 пациентов, которым в 2008-2018 гг. по поводу рака желудка IIB-IIIC стадии (III-IV тип по R. Bormann, 1926) в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова было проведено радикальное хирургическое лечение; из них у 68 пациентов оно было дополнено перфузионной ИИТХТ, у 19 - комбинацией ИИТХТ с 8 курсами АПХТ. У 34 пациентов после гастрэктомии при необходимости ИИТХТ пищеводно-кишечный анастомоз (ПКА) формировался в при помощи аппарата циркулярного шва заднем средостении с дополнительной изоляцией его от свободной брюшной полости.

Общее количество осложнений в группах сравнения было сопоставимым (р = 0,141), по количеству как хирургических (р = 0,274), так и нехирургических осложнений (р = 0,325). ИИТХТ у радикально оперированных пациентов как изолированно, так в сочетании с АПХТ характеризовалась удовлетворительной переносимостью, отсутствием токсических осложнений IV-V степени (CTCAE версия 5.0). Несостоятельность швов ПКА, приведшая к летальному исходу, была отмечена у 2 пациентов основной группы. Девяносто-суточная послеоперационная летальность составила 1,3 % (для всех пациентов в рандомизированном исследовании). Принимая во внимание негативное влияние повышенной температуры и находящихся в полости брюшины во время ИИТХТ цитостатиков на заживление анастомозов, нами предложен способ формирования ПКА, позволяющий предотвратить несостоятельность швов последнего в условиях ИИТХТ. Способ заключается в том, что ПКА изолируют из свободной брюшной полости, формируя анастомоз «конец в бок» аппаратом циркулярного шва в заднем средостении на 2-3 см выше пищеводного отверстия диафрагмы, используя анастомотический тонкокишечный сегмент по Ру с изоляцией его от свободной брюшной полости подшиванием диафрагмально-пищеводной связки к серозной оболочке тонкой кишки, взятой для формирования ПКА, и/или сшиванием ножек диафрагмы двумя швами. Использование модификации ПКА у 34 пациентов позволило снизить количество случаев летальности от несостоятельности швов ПКА с 25 % (2 из 8 пациентов на этапе освоения ИИТХТ) до 0 (р = 0,033).

Преимущества по сравнению с отечественными и зарубежными аналогами. При использовании разработанного комплексного подхода к лечению рака желудка в сравнении с изолированным радикальным хирургическим лечением отмечено: а) снижение частоты прогрессирования с 76,3 до 52,9 % (р = 0,021), в т. ч. перитонеальной диссеминации с 70,9 до 23,5 % (р<0,001); б) увеличение пятилетней выживаемости, свободной от прогрессирования, с 19,8±6,0 до 43,4±6,0% (pl_og-rank = 0,002); выживаемости, свободной от диссеминации, с 18,5±6,0 до 39,5±8,0 % (рl_og-rank<0,001); скорректированной выживаемости с 27,8±7,0 до 45,5±7,0 % (рl_og-rank= 0,065); в) снижение четырехлетней кумулятивной инцидентности перитонеальной диссеминации с 67,6±0,50 до 22,1±0,30 % (р<0,001), при этом такой эффект сохранялся при любой степени метастатического поражения регионарного лимфоколлектора: pN0 - с 57,1±3,10 до 8,7±0,40 % (р = 0,005); pN1-2 - с 61,3±1,40 до 21,7±0,80 % (р<0,001); pN3 - с 81,0±0,90 до 36,4±1,10 % (р<0,001) и любой степени дифференцировки аденокарциномы: G I-II - с 53,9±2,20 до 4,35±0,19 % (р<0,001); G III-IV - с 71,3±0,60 до 31,1±0,50 % (р<0,001).

Дополнение комплексного лечения 8 курсами АПХТ сопровождалось приемлемой токсичностью I-III степени (CTCAE версия 5.0) и позволило предотвратить прогрессирование системного заболевания, увеличив трехлетнюю безметастатическую выживаемость в сравнении с пациентами, получавшими комплексное лечение без АПХТ с 48,6±6,4 до 91,0±9,0 % (p_log-rank= 0,025).

Согласно данным литературы перфузионная ИИТХТ обладает ограниченной эффективностью у пациентов с массивным метастатическим поражением регионарного лимфоколлектора и низко- и недифференцированными формами аденокарциномы. Например, J.-Y. Kim и H.-S. Bae (2001) сообщили, что статистически значимые различия в показателях пятилетней выживаемости при использовании ИИТХТ удалось получить только при исключении из анализа пациентов с pN3 - 58,5 против 44,4 % в группе сравнения; р<0,05. M. Ikeguchi et al. (1995) продемонстрировали увеличения пятилетней выживаемости у пациентов с метастатическим поражением 1-9 регионарных лимфатических узлов (66 против 44 % в группе хирургического контроля, р>0,05) наряду с отсутствием эффекта при наличии 10 и более метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Таким образом, предложенная схема комплексного лечения отличается от схем-аналогов значительно меньшей частотой токсических осложнений как интраперитонеальной, так и АПХТ, а также возможностью статистически значимого увеличения выживаемости пациентов с pN1-3.

Вид патентной защиты: в ходе выполнения НИР получены патенты на изобретения НЦИС Республики Беларусь: "Способ комплексного лечения рака желудка" № 16442; "Способ профилактики несостоятельности швов пищеводно-кишечного анастомоза при внутрибрюшинной перфузионной термохимиотерапии при хирургическом лечении рака желудка" № 20169; "Способ комплексного лечения рака желудка при инвазии опухолью серозной оболочки" № 21777; "Способ комплексного лечения рака желудка" № 22385.